天花粉蛋白治疗异位妊娠的临床应用及不良反应分析

戴良图，张 华，王晨曦，黄 玲，李 扬，朱梅娟

异位妊娠又称宫外孕,是妇科常见的急腹症之一，多由输卵管炎症、输卵管发育不良或功能异常、输卵管手术史、辅助生殖技术、宫内节育器避孕失败等因素引起。近年来，由于不洁性行为引起的输卵管炎症发病率增加，异位妊娠有增加的趋势，严重威胁妇女的身心健康甚至生命。随着血人绒毛膜促性腺激素β亚单位(β-hCG)测定水平和B超诊断技术的提高，以及相关医护人员对宫外孕认识的增强，异位妊娠患者在早期就能获得诊断和治疗。由于患者大多较年轻，对保留生育功能意愿强烈，因此，保守治疗具有很重要的意义 。1995年2月至2011年12月笔者用天花粉蛋白治疗异位妊娠124例，观察天花粉蛋白治疗异位妊娠的临床应用价值及不良反应。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组124例，年龄21～46岁，平均30.8岁。其中，初次妊娠48例，有流产史24例，经产妇20例(其中有剖宫产史4例)，24例有1次异位妊娠史，6例有2次异位妊娠史，2例为残角子宫妊娠。124例停经33～58 d，平均44.6 d，76例有阴道流血情况，89例出现腹部隐痛。治疗前血β-hCG值(正常值<5 U/L)：87例≥4000 U/L，37例<4000 U/L。阴道超声检查示：124例宫腔内均未见孕囊，附件区混合性包块直径为14～53 mm，平均29.3 mm；76例包块中可见无回声区，直径8～34 mm，平均14.8 mm；56例可见卵黄囊，39例可见胚芽，27例可见心管搏动。另以同期44例用甲氨喋呤(MTX)肌肉注射治疗的血1000 U/L<β-hCG<4000 U/L的异位妊娠患者为对照组，此组中33例附件包块可见无回声区，均未见胚芽及心管搏动。所有患者均生命体征平稳，无腹腔内出血。所有患者按治疗方法分成4组：(1)天花粉蛋白肌肉注射组43例，年龄22～46岁，平均30.5岁。(2)天花粉蛋白宫颈注射组41例，年龄21～45岁，平均30.7岁。(3)天花粉蛋白孕囊注射组40例，年龄22～44岁，平均30.6岁。(4)MTX组44例，年龄21～46岁，平均30.53岁。所有患者治疗前做血常规、凝血功能、肝肾功能及血β-hCG定量检测，治疗前均与患者及家属做好沟通。患者及家属知情同意后选择入组。各组临床症状与年龄差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 (1)天花粉蛋白各组治疗前询问病史、过敏史，查血常规、凝血4项、肝肾功能无异常后用天花粉蛋白治疗。天花粉蛋白注射液由上海市金山制药有限公司生产。先肌肉注射地塞米松5 mg防过敏反应，再取皮试液(天花粉蛋白0.025 μg/ 0.05 ml)做皮内试验，观察20 min，如皮试阴性，给予肌肉注射试探液(天花粉蛋白0.045 mg/0.9 ml)，观察2 h，如血压、心率等无异常则开始治疗。天花粉蛋白各组分别给予肌肉、宫颈及孕囊注射天花粉蛋白1.2～2.4 mg。宫颈注射组取膀胱截石位，常规消毒铺巾后，宫旁注射天花粉蛋白1.8 mg。孕囊注射组取膀胱截石位，常规消毒铺巾后在阴道超声引导下用20号穿刺针经阴道后穹隆穿刺，穿刺针进入附件区包块囊腔内(1例为残角子宫妊娠囊内)，先抽出囊内液，再注入天花粉蛋白原液1.2～2.4 mg[1]。天花粉蛋白各组注射后绝对卧床48 h，严密观察患者精神状态、血压、脉搏及呼吸，出现不良反应及时对症处理。同时予以口服地塞米松1.5 mg，3次/d，连用3 d。(2)对照组用MTX肌肉注射，1 mg/kg。严密观察患者精神状态、血压、脉搏及呼吸，出现不良反应及时对症处理。

1.3 指标观察 治疗中严密观察患者血压、脉搏等生命体征变化，监测血β-hCG、血常规、凝血4项、肝肾功能以及腹痛、阴道流血情况和其他不良反应。

1.4 疗效判断[2]治愈：整个治疗期间生命体征平稳，用药14 d后β-hCG下降<70%，腹痛消失，阴道流血停止；有效：用药后14 dβ-hCG下降<50%，腹痛缓解但未消失，阴道流血减少但未停止；无效：治疗期间病情无改善，甚至发生急性腹痛，内出血加重，或用药14 d后β-hCG反而上升。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件进行数据处理，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组疗效 天花粉蛋白各组共124例均保守治疗成功，其中15例给予第2次用天花粉肌肉注射[3]，1例腹腔镜下给予第2次天花粉孕囊注射，3例转而给予MTX肌肉注射。MTX组有38例保守治疗成功，6例因保守治疗失败转而行手术治疗。其中以孕囊注射组治愈率最高(77.5%)，其次为宫颈注射组(51.2%)。天花粉蛋白组有效率100%，MTX组有效率79.5%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 天花粉蛋白组和MTX组治疗效果

由表1可见，天花粉蛋白组124例均保守治疗成功，其中孕囊注射组38例1次穿刺成功，2例后穹窿穿刺失败改经腹穿刺成功。16例有心管搏动的注入天花粉蛋白后可见心管搏动停止，38例抽出的囊液送检β-hCG，16例为13 419～15 000 U/L，24例>15 000 U/L；9例抽出絮状物送病理学检查见少量胚胎组织(中胚层)。

2.2 不良反应 天花粉蛋白组有44例患者治疗后72 h内出现发热，大多为低热，14例体温达38.5 ℃，予以物理降温，24 h后缓解；13例臀部注射试探液，局部出现红肿、酸痛，2 d左右减轻；15例出现皮疹，予抗过敏治疗后缓解；19例治疗后24 h内出现腹痛加剧伴腹泻，个别出现呕吐，腹痛为阵发性胀痛或绞痛，15例出现腹部肌紧张、压痛、反跳痛，应与异位妊娠破裂鉴别；19例患者均生命体征平稳，腹部叩诊移动性浊音阴性，发热时脉搏快但有力，床边B超检查盆腔、腹腔未见积液，予以止泻、解痉、调节肠功能等处理，24～48 h症状减轻；2例出现胸闷、呼吸困难，抗过敏治疗和吸氧后缓解。MTX组中6例治疗后因异位妊娠破裂而转急诊手术，4例出现恶心呕吐，3例出现口腔溃疡，2例出现肝功能异常经过保肝治疗治愈，1例出现中枢神经系统反应，对症治疗后好转。2组不良反应发生率差异有统计学意义(P<0.05)。患者对治疗效果比较满意。

3 讨论

异位妊娠常用手术治疗和非手术治疗。近年来，随着B超、腹腔镜及激素放射免疫测定等辅助检查技术的提高，为异位妊娠的早期确诊提供了依据，治疗方法也越来越趋向于损伤小、恢复快、能保留患者生育功能的各种方法。药物保守治疗可以使患者免去手术痛苦，其中以MTX为最常用、最有效的药物，但有研究[1]认为，其应用有适应证及禁忌证。相对禁忌证有：(1)B超提示异位妊娠囊有胎心搏动；(2)血β-hCG在4000～6000 U/L。

天花粉植物为葫芦科多年生草质藤本植物栝萎和双边栝蒌的块根，天花粉用于妊娠病的最早记载是明代张景岳《景岳全书》的“下胎方”，方中天花粉“用至4两”，谓之“并下死胎俱效”。天花粉蛋白是从天花粉植物的新鲜块根中提取的一种多肽链构成的可能含糖的碱性蛋白质，有致流产作用[4]，其直接作用于对其敏感的胎盘滋养层细胞，使绒毛破损，促使细胞内促凝物质外溢，并在绒毛间隙形成血凝，致胎盘循环和营养障碍，导致组织坏死。一般用于终止早期及中期妊娠，也适用于与滋养层细胞有关的病变，包括异位妊娠。常用方法为肌肉注射，还可用宫腔注射和羊膜腔注射引产。本组124例异位妊娠患者中，87例血β-hCG>4000 U/L，其中24例>15 000 U/L，27例有心管搏动的注入天花粉蛋白后可见心管搏动停止，应用天花粉蛋白治疗均取得良好的效果。其中以孕囊注射组治愈率最高(77.5%)，其次为宫颈注射组(51.2%)。天花粉蛋白组有效率100%，MTX组有效率79.5%。说明天花粉蛋白治疗异位妊娠的疗效明显优于MTX。

本组有40例采用孕囊注射天花粉蛋白治疗，属于介入有创治疗。选用此方法应诊断明确，超声检查确定异位妊娠未破裂，尤其可见卵黄囊、胚芽、心管搏动同时血β-hCG值较高者。按要求既往已用天花粉蛋白治疗者不宜再用，本次有25例前次异位妊娠用天花粉蛋白肌肉注射治疗成功，此次在超声引导下局部注射天花粉蛋白亦取得良好的效果。

天花粉蛋白杀胚胎作用明显、确切，但不良反应较大，患者易发生过敏反应，因而影响了其在临床上的应用。因此，在治疗过程中要严密观察患者病情变化和生命体征。在治疗过程中应用地塞米松有预防过敏的作用，加上积极对症处理，患者出现的发热、臀部酸痛大多能耐受。同时发现，采用孕囊内注射，全身酸痛症状较肌肉注射轻，出现的皮疹经抗过敏治疗均能缓解。本组124例用天花粉蛋白治疗过程中，44例治疗后72 h内出现发热，大多为低热，14例体温达38.5 ℃，46例出现不同症状、不同程度的过敏反应，均予对症治疗后缓解。总体疗效令患者比较满意。MTX组仅有7例出现不良反应，经对症治疗后缓解。

目前发现注射天花粉蛋白最明显的不良反应是治疗后出现腹痛加重，本组有19例患者出现腹部胀痛或明显绞痛，伴腹泻，患者难以忍受，特别是15例患者出现腹部压痛、反跳痛，与异位妊娠破裂难以鉴别，需监测血压、脉搏，床边B超检查排除。 分析原因，可能与穿刺注射的天花粉蛋白有渗漏有关，出现这种情况，不要着急转为手术，可以观察，一般24～48 h减轻，再根据B超、临床症状和患者情况选择合适治疗方案，对患者恢复是有帮助的。

对于未生育或已经切除一侧输卵管的患者，更加强烈建议保守治疗。目前MTX治疗异位妊娠已经是常规，但对于血β-hCG>2000 U/L甚至更高的患者疗效差，对照组中44例血β-hCG<4000 U/L但>2000 U/L的患者保守治疗失败6例。保守治疗患者容易接受，而且费用低，容易实施，应用天花粉治疗124例异位妊娠均取得良好的效果，疗效比MTX好，但因为未形成常规，同时不良反应比较大，患者不容易接受，因此与患者的沟通非常重要，要让患者做好知情选择。天花粉蛋白保守治疗异位妊娠不仅能减少手术创伤，保留输卵管组织的完整性，恢复输卵管功能，增加受孕机会，而且疗程短、成功率高、费用低、方法简便、容易操作，在超声引导下注射天花粉蛋白治疗为血β-hCG值较高但未破裂型异位妊娠患者提供了一种新的治疗方法，但对于患者以后输卵管的通畅性有何影响尚待进一步随访。

[参考文献]

[1] 张华，曾敏华，戴良图，等.超声引导下妊娠囊内注射天花粉蛋白治疗异位妊娠疗效观察[J]. 海军医学杂志，2012，33(4)：242-244.

[2] 曹泽毅.中华妇产科学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2007：1439-1450.

[3] 王晨曦，戴良图，曾敏华，等.异位妊娠保守治疗中二次使用天花粉蛋白的临床研究[J].海军医学杂志，2012，33(5)：308-310.

[4] 宋雅丽，黄执霞，何珊.天花粉在宫外孕保守治疗中的重要作用[J].江西中医药，2008，39(10)：72-73.