氟达拉滨单药或联合环磷酰胺治疗慢性淋巴细胞白血病临床观察

赵兰滨 申莲玉

随着我国人口老龄化逐渐加重，慢性淋巴细胞白血病的发病率呈上升趋势。慢性淋巴细胞白血病是老年人多发的一种血液系统肿瘤，由B淋巴细胞恶性克隆性增殖所致，临床上它的特点是产生大量不成熟的淋巴细胞，这些细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能够通过血液在全身扩散，导致患者出现贫血、容易出血、感染及器官浸润等。传统治疗方案多为含烷化剂的联合化疗，完全缓解率低。氟达拉滨能特异性作用于淋巴细胞，目前含有氟达拉滨的治疗方案已取代传统治疗方案，成为一线治疗。本研究回顾性分析含有氟达拉滨的治疗方案与传统方案治疗慢性淋巴细胞白血病的临床疗效与副反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2006-2012年在锦州市中心医院经临床，血常规，骨髓象和骨髓细胞免疫分型确诊的慢性淋巴细胞白血病患者33例，均符合张之南血液病诊断及疗效标准 （ 第3 版）诊断标准[1]。男22例， 女11例， 年龄45 ～77 岁，中位年龄64 岁；按Binet临床分期， A 期3例， B期18例， C期12例。分为F治疗组11例， FC组11例，CHOP组11例，3 组在年龄，性别，Binet临床分期，乳酸脱氢酶水平，β2-微球蛋白水平方面比较， 差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 F 组单用氟达拉滨 25 mg / （ m2·d） ， 连用5 d，28 d为1 个周期； FC 组给予氟达拉滨25 mg / （m2·d） ，环磷酰胺250 mg / （ m2·d） ， 连用 3 d， 28 d 为 1 个周期；CHOP化疗方案治疗， 环磷酰胺 250 mg / m2， 阿霉素 25 mg /m2，长春新碱 1.4 mg /m2， 均第 1 天； 泼尼松 60 mg /d， 第 1 ～ 5 天， 28 d为1 个周期， 共计 4 ～ 6 周期。化疗期间患者碳酸氢钠，氟康唑，庆大霉素漱口液交替漱口，房间紫外线消毒，加强个人防护，各项操作严格执行无菌操作，同时给予止吐，保护胃黏膜，保肝，水化碱化尿液治疗， 维持水电解质酸碱平衡加强支持治疗，积极防治并发症。在骨髓抑制期， 如血红蛋白（Hb） <60 g /L，给予成分血输注，血小板数 <20×109/L，有出血倾向，予输注单采血小板； 若中性粒细胞数 < 0.5×109/L，予粒细胞集落刺激因子（ G- CSF） ； 若出现发热等感染表现，予完善各项可能的感染源相应检查并同时抗感染治疗。化疗前后观察皮肤黏膜，有无脱发，胃肠道反应情况 定期给予血常规，肝功能， 肾功能及心肺功能等检查。

1.3 观察指标 比较3组的疗效及不良反应。

1.4 疗效评定标准 均遵照按血液病诊断及疗效标准评定疗效，分为完全缓解（ CR） 、部分缓解（ PR） 、无效（NR），总有效率（OR）= （ CR + PR） /总例数 × 100%。不良反应评定参照 WHO 抗癌药物常见毒副反应分级标准。

1.5 统计学处理 应用SPSS 15.0软件进行数据处理，计数资料采用字2检验，P<0. 05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组疗效比较见表1-3。

表1 F组与CHOP组疗效比较 例（%）

表2 FC组与CHOP组疗效比较 例 （%）

表3 FC组与F组疗效比较 例（%）

2.2 不良反应

2.2.1 血液学毒性不良反应 3组患者合并中性粒细胞减少，血红蛋白下降，血小板（ PLT） 减少及持续时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05），发生感染F组2例，FC组3例，CHOP组3例，4例肺部感染，2例肠道感染，1例呼吸道真菌感染，1例带状疱疹感染，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2.2 非血液学毒性 所有患者均有不同程度消化道反应，F组出现肝功能异常2例，FC组肾功能异常1 例，肝功能异常1例； CHOP组肝功能异常等损害 1 例，心脏早搏1例，血糖血压升高3 例未发生肿瘤溶解综合征，自身免疫性溶血性贫血（AIHA）等相关并发症。

3 讨论

CLL是多为老年发病的血液系统低度恶性肿瘤，生存期长短不一，可1～20余年不等，在我国的发病呈上升趋势。传统治疗方案包括口服苯丁酸氮芥及COP、CHOP等多以烷化剂为主的治疗方案，但缓解率低，达到完全缓解时间较长。随着科学研究的不断深入，近年来对其发病机理及治疗均有了重大突破。1998年，Avramis 等[2]研究发现，氟达拉滨的核苷 F-ara-A是细胞内 DNA合成的抑制子， F-ara-A磷酸化以后形成 F-ara-ATP， 它整合到 DNA 的初始链上， 引起DNA链合成的终止， 并且耐受核酸外切酶的剪切作用， 从而使细胞的 DNA 损伤， 引起 P53 的激活，诱导凋亡。随后的研究亦证实氟达拉滨作为一种嘌呤核苷类似物，通过作用于 DNA 聚合酶和核苷酸还原酶，能有效抑制 DNA 的合成，引起 P53 的激活， 并特异性作用于淋巴细胞，促进细胞凋亡[3-5]。氟达拉滨也可以P53非依赖方式诱导 CLL细胞体内凋亡。因此含有氟达拉滨的治疗方案已经成为目前CLL 一线治疗方案。Cejkiva等[6]研究显示，氟达拉滨单药治疗的CR率为 20%，OR 率为63% 随后Rai等[7]研究结果，提示氟达拉滨联合环磷酰胺方案 CR 率23%，OR 率74%，均较传统方案有显著提高。本研究结果氟达拉滨单药治疗的CR 率为36.36%，OR 率为81.82%， 氟达拉滨联合环磷酰胺方案CR 率54.54%，OR 率90.91%，与传统的一线方案CHOP相比，CR率及OR率明显提高。同时，FC组较F组CR率明显提高，与国内外相关研究结果一致[7-9]。

在不良反应方面，3组病例胃肠道反应及肝功能肾功能损害差异不明显。传统CHOP方案含激素类药物，易出现激素的短期及长期并发症，如血压升高，血糖升高等，而氟达拉滨单药或联合环磷酰胺主要血液学不良反应为骨髓抑制，免疫力下降， 部分患者出现骨髓抑制引起的感染及出血等并发症。国外研究表明用氟达拉滨单药治疗组，发生AIHA几率增高，而氟达拉滨和环磷酞胺联合治疗（FC方案）组AIHA几率下降，即氟达拉滨单药治疗增加了AIHA的发病率和严重程度，而FC联合治疗则有保护性的意义[10]。Borthakur等[11]也认为环磷酞胺或利妥昔单抗可能可以抵消氟达拉滨对AIHA的不利影响。本研究未出现AIHA病例，可能与病例数较少有关，在以后的治疗中，化疗前应完善Coomb 试验检查，若为阳性， 应首先应用糖皮质激素控制溶血，同时在严密观察下选择氟达拉滨伍用环磷酰胺方案，避免单药应用氟达拉滨。临床研究发现，存在氟达拉滨耐药患者。在氟达拉滨耐药患者中出现17p-区的缺失或P53基因的突变，此类改变主要与p53蛋白的功能丧失有关。出现该异常导致对包括氟达拉滨及CD20单抗在内的多种药物治疗反应差，只能适应新药治疗，预后最差[12]。

尽管存在个别氟达拉滨耐药病例，但与传统方案相比，含有氟达拉滨的治疗方案完全缓解率高，达到完全缓解时间短，不良反应无明显增加，是目前首选的CLL一线治疗。

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