运动适应的细胞信号调控：线粒体的角色转换及其研究展望

漆正堂，丁树哲

1.Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention，Ministry of Education，East China Normal University，Shanghai 200241，China；2.School of Physical Education ＆ Health，East China Normal University，Shanghai 200241，China.

适应是生命重要且必要的表现形式。从拉马克的“获得性遗传”到达尔文的“适者生存”都强烈地表达着“适应”在物种进化中不可替代作用。在哺乳动物的进化过程中，运动（如猎食、躲避危险）是适应生存环境的主要显性方式。基因组学、代谢组学、信号网络组学研究表明，运动适应是极其丰富的生理过程。运动适应的科学意义与健康效益已远超出运动器官及其系统，深入而广泛地了解运动适应，是推动科学研究范式进步的关键途径。正常生理学不应局限于生物的非应激态（unstressed），生物对内稳态破坏因子的应激能力也应纳入正常生理学范畴。运动是一种机体自发而反作用于自身的内稳态破坏因子，基因在不同的身体活动水平有不同的功能性表达，把运动作为一种应激原，可以更完整地描述一些基因的功能［13］。从早期（1967）有氧耐力运动导致骨骼肌线粒体数量及蛋白组份增加，到近期抗阻运动、短时间高强度间歇性训练、热量摄入限制也获得类似结果［7，29，44］；从运动适应过程中线粒体介导的细胞凋亡及线粒体生物发生的基因表达调控［10］，再到运动调节的细胞自噬、线粒体自噬［5，36］，都在显示：线粒体在直接应答运动引起的氧耗、ATP 需求增加时，自身结构与功能都在进行积极适应，同时，扩布了极其丰富的信号分子，对细胞、组织、器官乃至机体的运动适应都发挥着调控作用。

1 线粒体：从能量供给到信号调控

细胞的能量工厂是人们对线粒体功能的一种共识。然而，随着细胞信号调控理论的逐渐丰满，这一认识已不能准确概括线粒体在细胞内的功能定位。在细胞信号转导中，线粒体一方面作为细胞内发生器释放信号分子，产生下游效应；另一方面，也作为细胞内效应器接受信号分子，起信号中转作用。线粒体是哺乳动物还原氧分子的主要场所，电子传递链的不稳定性（电子漏、质子漏）使线粒体产生了活性氧（ROS）。过去30年的研究提示：ROS 的信号作用与其毒性作用对立统一，相互转化。作为ROS的重要来源地，线粒体在许多疾病的防控中成为核心研究对象和作用靶点。线粒体也是一氧化氮（NO）的发生器和效应器。NO 由一氧化氮合酶（NOS）催化L－Arg合成。线粒体含有特异性NOS（mtNOS）并合成NO，线粒体摄入Ca2＋可激活mtNOS，由NO 介导心肌保护作用［20］。脑mt－NOS活性随衰老急剧降低，NO 水平降低被认为是脑线粒体含量减少的重要原因［37］，因为，NO 对于线粒体生物发生而言非常重要［43］，在热量摄入限制时甚至必不可少［38］。运动对衰老和某些疾病的改善与线粒体ROS、NO 信号转导有关［2，33，39］，运动的有益性在于适度激活线粒体释放这些毒性分子，以启动其信号转导，强化机体对其他不利因素的交叉抗性。

除ROS、NO 之外，线粒体还通过mPTP（mitochondrial permeability transition pore）释放细胞色素C 启动细胞凋亡程序，通过H＋／Ca2＋交换调节胞浆内钙信号通路，通过蛋白输入机制易位p53、PGC－1α（peroxisome proliferator activated receptor－γcoactivator－1α）、维生素D受体、Bax／Bad、STAT 5（signal transducers and activators of transduction 5）等信号蛋白激活或抑制细胞的某些生理过程。累积的证据足已表明：线粒体不仅是物质代谢并合成ATP 的重要场所，也是信号分子和蛋白的信息交换中心。

2 能量代谢与信号转导间的偶联

线粒体作为细胞的物质代谢中心，兼细胞内信号集控功能，物质代谢与信号转导之间是如何偶联的呢？广义而言，细胞信号转导通路的任何信号分子或蛋白都是物质代谢的中间产物或终产物（基因复制、转录与翻译从本质上讲是核酸与蛋白质的合成代谢）。一般代谢产物也能成为细胞信号转导通路的信号分子，对信号转导流量实施控制。在经典的信号转导理论中，ATP 代谢产物cAMP、GTP代谢产物cGMP、糖分解产物1，2－二酰甘油、脂代谢产物1，4，5－三磷酸肌醇都是常见的第二信使。因此，作为物质代谢中心和作为信号集控中心的线粒体是不能割裂研究的。

运动中细胞之间的乳酸穿梭一般被看作机体清除乳酸、防止乳酸堆积的代谢过程，其实也是一种信号转导机制。乳酸向丙酮酸转化影响细胞的氧化还原状态，乳酸还能结合G－蛋白偶联受体，上调单核苷酸转运体1 以及线粒体基质蛋白的表达［14］。运动时，频繁进行的乳酸穿梭是肌纤维转型、线粒体增殖的初始信号［24，25］。苹果酸－天冬氨酸穿梭伴随NADH 氧化还原反应，与线粒体钙信号偶联［18］。至于ROS、NO、CO 等毒性分子，虽然不属于经典代谢通路的中间产物，但都是代谢伴随产生的副产物。在运动条件下，这些副产物的增加尤为明显［27，46］，其作用绝对不止于对细胞的毒性和损伤，否则，运动的健康效益从何而来呢？运动时线粒体代谢产物转化加速、副产物激增，这一先天优势让线粒体必然成为细胞内信号的转换中心和扩布中心。运动之于线粒体的代谢需求，不仅触发了ATP 合成加速，重要的是，以代谢产物或副产物为信号媒介，启动了以基因表达调控为目标的细胞生理适应。

为了保证能量的快速传递与利用，ATP 在线粒体并非从头合成，合成的ATP 也不是直接送达耗能部位，而是利用线粒体膜上的腺苷酸载体、磷酸肌酸穿梭在线粒体与耗能部位之间转运质子梯度形成的电化学势能。破碎的线粒体依然能暂时维持ATP 合成，这表明，合成ATP 并不要求线粒体的完整性。而且，当线粒体功能障碍或丢失时，非线粒体途径合成ATP 并不能挽救线粒体ATP 合成障碍或其他因线粒体缺失而引起的病理。这表明，线粒体的功能角色不在于合成ATP，线粒体应是代谢通路与细胞信号转导发生偶联的核心细胞器。图1显示，ATP 需求紧张（运动、饥饿、饮食限制等）时，ADP 与ADP 之间可补救形成ATP，产生AMP 对AMPK（5′－AMP－activated protein kinase）激活，经激酶反应启动糖脂分解，同时，经下游广泛的激酶级联启动包括细胞自噬、线粒体生物发生在内的细胞信号通路［1］；ATP 需求不紧张（运动后恢复、能源供给丰富）时，过剩的质子也可通过解耦联蛋白进入线粒体内腔，不合成ATP；此时AMPK 活性较低，mTOR（mammalian target of rapamycin）活性较高，细胞自噬被抑制，糖脂合成代谢加强。当生命科学研究从细胞代谢、结构水平向调控水平迈进时，确立线粒体在信号调控的核心地位是解读细胞信号转导网络的关键。可以预测，运动与生理适应之间的连接点可能是线粒体及其能量代谢与信号之间的偶联机制。寻求更多的代谢－信号转导之间的偶联机制可以很好地缝补运动与生理适应之间的机制裂隙。

3 线粒体逆向适应与细胞、器官、个体的生存策略

能量是所有生命生存和繁衍的基础和保障。线粒体祖先原线粒体，一种可进行三羧酸循环和电子传递的革兰氏阴性菌，被原始真核生物吞噬后与宿主间形成共生关系。原线粒体可从宿主处获得更多的营养，而宿主可借用原线粒体具有的氧化分解功能获得更多的能量。在漫长的进化中，哺乳动物的线粒体已成为真核细胞的重要器官，但它的半自主性依然保留，线粒体与“宿主”之间以“ATP”换“营养”的基本格局依然保持。真核细胞主要依靠线粒体合成ATP，线粒体主要依靠细胞质提供代谢底物，依靠细胞核基因表达大部分的蛋白组分。可能因为生命对能量的绝对依存，在细胞乃至器官、个体的生死抉择时，线粒体不仅仅是细胞生理过程的执行者，往往还是触发者或决策者。经典的案例有：线粒体释放细胞色素C 诱导细胞凋亡，线粒体功能障碍或缺失引发肿瘤、炎症、肥胖、糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病等。这些疾病的症状、体征千差万别，有时很难分清病理与线粒体之间的因果关系，但几乎所有的慢性疾病都伴随线粒体损伤及代谢异常。线粒体与真核细胞之间以能量换营养的共生关系异常几乎是许多疾病的共同病理机制。因此，改善代谢、营养线粒体已成为细胞、器官、个体寻求生存或健康的一种策略［42］。如果将运动作为线粒体质量的提升策略，其科学意义和临床价值都值得深入思考。

图1 线粒体能量代谢与信号转导间的耦联机制示意图Figure 1.Coupling Mechanism between Mitochondrial Energy Metabolism and Signaling Transduction

运动之于健康的有益性让我们对线粒体生物发生（正向适应）持有一种顽固的支持偏见。然而，长期高脂膳食也能诱导骨骼肌线粒体生物发生，这在一定程度补偿了脂联素、胰岛素抵抗所致的氧化代谢损害［23］。但这并不能支持高脂膳食有利于健康。热量摄入限制导致能源物质紧张，经常诱导细胞自噬；但也能诱导年轻健康人群、雄性小鼠的线粒体生物发生［17，38］。线粒体在热量摄入限制条件下表现出低氧耗、膜电位下降、ROS产量下降，但是能够维持正常的ATP 合成［30］。与之矛盾的是，热量摄入限制可以保护老龄小鼠线粒体的完整性，并维持线粒体正常功能，但不能增加线粒体生物发生［28］。这些结果提示：线粒体能根据营养条件调整自身的质量和功能，线粒体增减都是对营养条件的适应，都是维系生存的需要，过量的线粒体生物发生对健康未必不是一种损害。近来研究表明，细胞自噬（包括线粒体自噬）与线粒体生物发生一样，在维持机体线粒体功能、骨骼肌质量以及胰岛素敏感性等方面发挥着不可或缺的重要作用［32］。固然已有大量研究证实运动对线粒体质量的正性作用（线粒体生物发生、融合与分裂［4］），但细胞自噬（包括线粒体自噬）在运动适应以及维持骨骼肌代谢能力中的不可或缺性也已得到证实［26，36］。这表明，线粒体的运动适应包括“生”和“亡”两个方向。可以预见，在线粒体质量控制研究中，以“线粒体自噬、细胞自噬”为标志的“逆向适应”将为运动适应开启新视野［5，9］。

4 线粒体质量控制与运动适应

线粒体质量控制（MQC）是维持机体正常生物学功能的一整套具有交互通路的信号网络，其作用途径分别表现在分子、细胞器、细胞水平。在分子水平，修复和再折叠使受损的细胞内蛋白重新发挥作用，大分子降解和更新能修复不可逆的分子损伤。在细胞器水平，线粒体融合与分裂是启动MQC 途径的第一步，这有助于线粒体内容物的融合与分离。最终，受损与功能异常的线粒体通过线粒体自噬途径从整个线粒体网络中清除。线粒体自噬、细胞自噬都是细胞的一种自我破坏性生理过程，而线粒体生物发生是一种再生性过程。线粒体功能异常不仅可以启动“从线粒体向核”的逆向信号转导诱导线粒体生物发生［8，34］；还能上调自噬相关基因的表达，从而促进自噬以清除受损线粒体［19］。在细胞自噬的启动信号中，AMPK、mTOR、Ulk1／2（unc－51－like kinase）3种相互联系的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶发挥主要作用，调控细胞自噬的信号网络［6］。AMPK一方面可以激活ULK1依赖的线粒体自噬，清除受损线粒体，同时，也上调PGC－1α依赖的基因转录，促进线粒体生物发生。因此，AMPK 对线粒体稳态调控意义重大，使线粒体不断地“以旧换新”［35］。

2006年前后，有一系列论文揭示耐力运动与抗阻运动选择性激活了不同的信号转导通路：1）耐力运动－AMPKPGC－1α－线粒体生物发生［41］；2）抗阻运动－Akt（protein kinase B）－TSC2（Tuberous sclerosis complex 2）－mTOR－细胞生长、蛋白质合成［11］；3）AMPK－TSC2－mTOR失活－细 胞 生长、蛋白质合成下降［40］。因此，耐力运动与抗阻运动之间的交互抑制因AMPK 抑制mTOR 所致。然而，后来的许多证据并不支持运动方式对信号通路的特异性选择。耐力运动也可以激活mTOR 信号通路并促进肌肉蛋白质合成［3，31］，10天耐力训练使AMPK、mTOR对急性运动的应答反应都减弱，AMPK、mTOR 的磷酸化在急性耐力运动中都会增加［12］。在抗阻运动进行中，AMPK 激活以及4EBP1（eIF4E－binding protein）的磷酸化降低有助于抑制蛋白质合成，在抗阻运动后2h，肌肉蛋白质合成增加才伴随Akt、mTOR、S6K（ribosomal protein S6 kinase）激活［22］。Akt－mTOR－S6K 的磷酸化水平在耐力运动与抗阻运动之后60min内其实十分相似，但Akt－mTOR－S6K 的磷酸化促进葡萄糖转运和糖原合成只在耐力运动后出现［15］。而且，抗阻运动也能激活线粒体生物发生的分子路径［44］，mTOR 复合物1（mTORC1）对静息骨骼肌线粒体蛋白相关基因表达必不可少，经YY1（Yinyang 1）、PGC－1α转录因子维系静息骨骼肌线粒体的功能与稳态［16］。混合进行抗阻运动与耐力运动后1h，肌纤维、线粒体蛋白合成速率，Akt、mTOR 的磷酸化以及PGC－1α表达，与单纯的抗阻运动或耐力运动的效应相似，这些结果表明抗阻运动与耐力运动适应在分子信号层面并不存在相互冲突［21，45］。事实上，在运动适应的细胞信号调控研究中，如上所述的矛盾不在少数。如何解释这些矛盾，需要我们从较高层次或换一种角度提出一种解释范式：1）线粒体质量控制有必要取代“线粒体生物发生”这一相对狭隘的术语；2）运动对信号网络的激活不可能是线性的、单一的，一定存在信号反馈回路；3）任何单一的运动方式对线粒体质量的影响都是偏颇的，从健康收益出发，混合型运动可能更有利于线粒体质量完整。

5 研究展望

线粒体的起源决定了其在真核细胞中的半自主性地位，线粒体与真核细胞的“共生关系”异常可能是许多疾病的病理基础，线粒体对运动的敏感性及其可塑性彰显了运动的健康价值及运动适应研究的必要性。我们课题组以及国外的系列研究显示：线粒体不仅是真核细胞的能量工厂，更是细胞信号转导的调控中心。转换线粒体的功能定位，进一步研究线粒体代谢与信号转导之间的耦联机制，将有助于揭示运动与生理适应的链接通路。运动不仅促进线粒体生物发生，以“自噬”为标志的“逆向适应”研究将更全面地揭示线粒体质量控制的机理，进一步丰富运动适应的细胞信号调控理论以及线粒体相关疾病的病理机制。

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