110例药物致双硫仑样反应的文献分析

卫生部北京医院（100730）车宁 封宇飞

有关药物致双硫仑样反应的报道近几年越来越多，甚至有导致死亡的报道。本文对110例药物引起双硫仑样反应的中文文献进行统计分析，旨在引起临床足够重视，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

检索2007年1月～2011年12月中国医院知识仓库（CHKD）期刊全文数据库及万方数据库等，以“双硫仑样反应”等作为关键词进行检索，共检索到195篇文献。纳入标准：原始报道的个案，其中患者年龄、性别、原患疾病、给药途径与剂量、ADR累及器官或系统及临床表现，不良反应发生时间、治疗措施及转归等资料完整。排除标准：资料完整性及详实性较差；综述；同一病例重复报道；不符合我国ADR诊断标准的安全性病例报道。通过筛选得到有效病例110例，以此资料作为分析数据，建立数据库，设定编号、年龄、性别、原患疾病、给药途径、ADR累及器官或系统及临床表现，不良反应发生时间、治疗措施及转归等进行分类统计。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布 药物引起双硫仑样反应110例，其中男95例，女15例。最小7个月，最大78岁，以18～60岁者居多。

2.2 原发疾病 呼吸系统感染72例，消化系统感染8例，泌尿系统感染7例，胆道感染6例，口腔感染6例，阑尾炎5例，外伤感染2例，皮肤感染2例，糖尿病1例，眼部感染1例。所有病例均未记录药物过敏史。

2.3 致双硫仑样反应所涉及的药物 110例双硫仑样反应所涉及药物17种，其中头孢哌酮的例数最多。前6位分别为头孢哌酮（41例）、头孢哌酮/舒巴坦（22例）、头孢曲松（16例）、头孢噻肟（6例）、头孢呋辛（4例），左氧氟沙星、替硝唑、头孢拉定（均为3例），结果见附表。

2.4 使用含醇制品种类与剂量 110例病例中，除因同时使用含醇药物和氢化可的松（100mg）2例、酒精擦浴4例、藿香正气水（10～20ml）2例、血塞通（400mg）2例外，其余病例均有饮酒史。其中，患者饮用白酒（5～300ml）66例，啤酒（20～2000ml）12例，红葡萄酒（20～500ml）7例，酒心巧克力2例，三鞭酒（50ml）1例，酒类不详12例。说明药物致双硫仑样反应可发生于使用各种含醇制品的患者，但其中以饮用白酒的患者发生率最高达60%。

2.5 使用含醇制品时间 用药前15～20min使用含醇制品的患者7例（6.36%）；用药期间使用者79例（71.82%）；停药1～8d使用者24例（21.82%）。

2.6 致双硫仑样反应时间 双硫仑样反应大多出现在饮酒后5～60min。发生反应最快者不足5min，最长可在24h后出现。

2.7 临床主要表现 110例均出现不同程度的双硫仑样反应。轻者有颜面潮红（73例）、心悸（64例）、胸闷（61例）、头痛（48例）、恶心呕吐（48例）、头晕（41例）、荨麻疹（7例）、腹痛（4例）、发热（2例）。重者有呼吸困难（44例）、窦性心动过速（33例）、血压下降（15例）、气促（20例）、烦躁不安（16例）、胸痛（9例）、频死感（8例）、视物模糊（7例）、手脚发麻（7例）、嗜睡（4例）、心电图检查示ST-T段改变（4例）、运动失调（4例）、四肢乏力（4例）、精神错乱（4例）、意识障碍（4例）、休克（2例）、抽搐（14例）、口唇紫绀（1例）及死亡（2例）。

附表 涉及药物与例数

2.8 给药途径与预后情况 在110例双硫仑样反应所涉及药物的给药途径中，静脉滴注103例（93.64%），口服用药7例（6.36%）。结果除3例自愈、2例死亡外，105例均通过治疗痊愈。一旦发生双硫仑样反应，首先应停用药物或停用含醇制品，立即平卧、保暖，必要时吸氧，迅速建立静脉通道，促进药物排泄，保持体内水、电解质酸碱平衡，根据病情给予对症治疗，大多可很快缓解并痊愈。否则可因确诊或抢救不及时导致休克，甚至死亡。

3 讨论

双硫仑又称双硫醛，是酒精增敏剂，用于戒酒治疗[1]。通常乙醇进入体内后，先在肝脏内经乙醇脱氢酶作用转化为乙醛，乙醛在肝细胞线粒体内经乙醛脱氢酶氧化为乙酸和乙酰辅酶A，乙酸进入三羧酸循环，最后转变为水和二氧化碳排出。头孢哌酮结构中母核7-ACA环的3位上有甲硫四氮唑取代基，其与辅酶I竞争乙醛脱氢酶的活性，可阻止乙醛继续氧化，导致乙醛蓄积。乙醛是毒性物质，当体内乙醛浓度升高时，可与体内一些蛋白质、磷脂、核酸等呈共价键结合，破坏这些物质活性，从而引起机体的多种不适，表现出双硫仑样反应。呋喃唑酮、甲硝唑、替硝唑均通过抑制乙醛脱氢酶阻止乙醛继续氧化，导致乙醛堆积，也可引起双硫仑样反应。但值得注意的是在本次统计中，有一些药物如左氧氟沙星[2]、头孢曲松[3]、头孢噻肟钠[1]等并无甲硫四氮唑取代基，却同样可致双硫仑样反应，其作用机制尚不清楚，希望能够引起医护人员的重视。

另有文献报道[4]，某些食物与乙醇代谢途径相同，若同时使用头孢菌素类抗生素，也可出现双硫仑样反应。在本次调查中未发现病例中详述患者使用的食物，故未就食物引起的双硫仑样反应进行分析。

双硫仑样反应的临床表现轻者颜面潮红、头痛、恶心、心悸、眩晕、多汗等，重者可出现呼吸抑制、休克、意识丧失、惊厥甚至死亡。反应症状的轻重与饮酒的多少呈正相关。110例中有2例死亡[5][6]，因2例除均有长期饮酒史外，静脉滴注头孢哌酮后大量饮酒是最终导致死亡的重要原因。因此在用药或做皮试前应认真询问患者饮酒史、乙醇接触史以及已食用的食物，告知患者及家属在用药前3d、用药期间及停药后7d内，患者均不能饮酒、食用含醇类饮料以及食物，勿用乙醇进行皮肤消毒或擦洗降温。双硫仑样反应大多出现在饮酒后5～60min内，因此医务人员在较短的时间内，除详细询问饮酒史外，还应准确判断双硫仑样反应，以防因误诊为药物过敏反应、急性冠脉综合征等错过治疗的最佳阶段。这就需要医务人员对相关药物的药理作用、不良反应及配伍禁忌有较为丰富的知识，对药物致双硫仑样反应有足够的认识，并采取有效的治疗措施。

在本次调查中，笔者发现110例双硫仑样反应，有108例（98%）是使用抗菌药物导致的。而108份病例中无一例在使用抗菌药物前进行常规细菌培养和药敏试验。因此为杜绝抗菌药物滥用，避免不良反应，减少双硫仑样反应的发生，临床应严格遵守抗菌药物的分级管理制度，依据药物敏感试验结果选用适宜的抗菌药物，同时加强对广大民众进行用药知识宣传。