护肝宁片的临床应用评价

宋建敏(北京市西城区展览路医院药剂科，北京 100044)

护肝宁片上市十多年，为了做好护肝宁片上市后再评价，我们收集了护肝宁片上市后国内相关文献，对护肝宁片临床应用状况、有效性、安全性等方面进行分析、评价。

1 护肝宁片的组方及药理作用

护肝宁片主要成分为:垂盆草、虎杖、灵芝、丹参。1979年，方圣鼎从垂盆草中分离出苷类成分，实验表明垂盆草苷是降酶的有效成分，主要通过抑制肝细胞炎性渗出，减少肝细胞损伤来达到降酶效果。有文献报道［1］，在对慢性乙型病毒性肝炎的临床200例疗效观察中，垂盆草制剂能有效治疗患者恶心、纳呆、腹胀、全身乏力等症状，同时对保护肝脏、降低天门冬氨酸转氨酶(AST)及丙氨酸转氨酶(ALT)有较好的疗效且作用时间长，复发率低，毒副作用小。虎杖中的有效成分是大黄素，能有效抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制，用药后可使肝功能明显改善(目前认为大黄素的抗肝纤维化的机制与保护肝细胞并抑制肝星状细胞即肝星状细胞的激活有关)［2］。灵芝的有效成分是灵芝多糖和灵芝酸，可促进肝细胞再生、提高肝脏对毒物的代谢能力，从而改善蛋白质代谢异常，增强机体的免疫能力。有报道称临床使用拉米夫定联合灵芝治疗63例慢性乙型病毒性肝炎患者，结果显示灵芝联合拉米夫定治疗慢性乙型病毒性肝炎比单用拉米夫定疗效好，并能延缓和减少在拉米夫定治疗中易出现的YMDD变异现象的发生［3］。丹参的有效成分是丹参酮和丹酚酸，具有改善微循环、增加肝血流量、抑制血小板合成和释放血栓素A2等前列腺类缩血管物质从而局部改善微循环，促组织细胞修复与再生。丹参酮抑制细胞内质过氧化物与DNA相互作用，主要是通过清除脂类自由基阻断脂质过氧化而产生抗氧化作用;丹酚酸能抑制肝星状细胞的增殖与胶原生长，抑制转化因子的分泌与丝裂原激活蛋白激酶活性，促进病理沉积胶原降解，改善肝脏微循环的作用。

2 护肝宁片的临床应用及评价

2.1 治疗慢性乙型病毒性肝炎

慢性乙型病毒性肝炎是我国的常见病，发病人群广，该病反复活动易发展为肝硬化，严重的可演变为肝癌。控制肝细胞炎症、有效预防肝纤维化、抑制病毒复制是治疗的关键，也是目前需要加以研讨的重要课题。

护肝宁片用于治疗慢性乙型病毒性肝炎，可改善慢性乙型病毒性肝炎患者临床症状，促进血清转氨酶恢复正常，减轻肝脏炎症，防止肝细胞变性坏死，使肝细胞得以有效修复和再生，增强肝脏解毒功能。2003年7月—2004年7月，中国医科大学附属第二医院和沈阳市第六人民医院对148例确诊乙型病毒性肝炎患者采取了药物对比治疗实验，患者临床表现为乏力、厌食、腹胀、恶心、肝脾肿大以及肝脏部位叩击痛等［4］。将患者随机分为2组，治疗组口服护肝宁片，1日3次，1次4片，连服1个月;对照组用一般肝胆疾病辅助治疗药物，按常规剂量给药。给药1个月后，治疗组大部分患者症状得到明显改善，肝脏肿大基本得到控制，肝脏叩击痛消失或减轻，肝功能恢复了50%～80%，有一部分患者肝功能基本恢复正常。而对照组大多数患者肝功能恢复了35% ～45%，更有少数患者症状无好转表现，治疗效果明显低于治疗组。但治疗组个别患者服药后出现皮疹和皮肤瘙痒，经抗过敏治疗后缓解。实验表明，护肝宁片具有较好改善乙性病毒性肝炎患者临床症状、降酶退黄、促进肝功能恢复的作用，还可提高肝脏的解毒功能。药理实验还表明，垂盆草苷是护肝降酶的主要成分，通过抑制炎性渗出、减轻肝实质炎症来迅速降低转氨酶及减少肝细胞损伤［5］，充分证实该药“具有清热解毒、消肿”的功效。实验表明护肝宁片在乙肝病毒转阴方面作用不够显著，应做进一步研究。

2.2 治疗非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝患者增长迅速且呈低龄化发病趋势，积极干预和治疗具有重要的意义。护肝宁片具有清热利湿、益肝化瘀的作用，主要功效是从消除或控制与发生非酒精性脂肪肝的相关因素(如肥胖、高脂血症、糖尿病等)的综合治疗。护肝宁片治疗非酒精性脂肪肝有其独特的优越性，具有多靶点、多途径、多层次的药理作用以及不良反应小的特点，更适合于伴有糖尿病肥胖的肝病患者，临床上如能采取中西医结合的方法治疗非酒精性脂肪肝将取得更好效果。据报道［6］:2006 12 —2007 12 ，院对56例非酒精性脂肪肝确诊病例采取了护肝宁片联合二甲双胍治疗的方法。56例患者中男性32例，女性24例，年龄平均在28～50岁，随机分为治疗组与对照组，2组在年龄、性别等方面的差异均无统计学意义(P＞0.05)，2组之间具有可比性。2组病例均以低糖低脂饮食为主，适当增加有氧锻炼，并予以复合维生素治疗。治疗组同时服用护肝宁片(1日3次，1次5片)与二甲双胍片(1日3次，1次250 mg)，疗程为3个月;对照组在基础治疗的同时，仅服用二甲双胍片(1日3次，1次250 mg)，疗程也为3个月。治疗结果显示，治疗组患者ALT、AST、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)及空腹血糖(FBG)均有明显改善，差异明显，见表1。实验表明，治疗组效果明显优于对照组。护肝宁片中的垂盆草可使血清ALT降低［7］;虎杖和丹参能明显控制肝细胞脂质过氧化反应，改善微循环及肝纤维化;灵芝多糖可明显降低TG在肝脏的蓄积，可促进肝细胞的再生。护肝宁片联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝，在改善肝功能、纠正血脂异常、减轻脂肪肝等方面效果明显由于单用二甲双胍治疗，同时两药联用还可增强患者对胰导素的敏感性，在治疗中起到了相互协同作用。

表1 2组患者治疗前后指标比较Tab1 2 Comparison of indexes among two groups before and after treatment

2.3 治疗药物性肝损害

药物性肝损害是指药物或者其代谢产物所引发的肝损害。据统计有600余种药物可引起药物性肝损害，较常见的有抗肿瘤药、抗结核药、抗菌药物以及抗精神病药等［8］。

抗肿瘤药最常见的不良反应有:(1)肝细胞功能障碍:表现为转氨酶升高，随病情发展可产生脂肪浸润和胆汁於积。(2)静脉闭塞性肝病:表现为转氨酶显著升高，肝腹水，肝肿大和肝性脑病。(3)慢性肝纤维化和肝硬化。2005年大连医科大学附属第一医院肿瘤科对200例化疗所致肝损害的患者进行了临床对照治疗，治疗组患者采用护肝宁片加肌苷片口服，3个月为1个疗程，而对照组在同等疗程里只服用其他普通肝胆疾病辅助治疗药物。疗程过后治疗组患者有6例患者肝功能检查各项指标接近正常值，另有5例患者较治疗前转氨酶下降了50%，总有效率高达78.1%，治疗效果明显优于对照组。实验结果表明，垂盆草苷能明显降低转氨酶;虎杖中的有效成分大黄素能有效抑制HBV的功效;灵芝多糖能够促进肝细胞再生和修复，明显提高肝脏的解毒功能;丹参具有改善微循环、疏通肝瘀血之功效，可降低肝纤维化程度，清除细胞内氧自由基，达到保护肝细胞的作用。抗精神病药造成肝功能损伤是常见的不良反应，临床发生率达18.64% ～22.82%，主要临床表现为ALT、AST升高，由于其多在服药后1～2个月内发生，临床症状不明显易被忽视，因此在使用抗精神病药的同时如何有效进行防治肝功能损伤是关键。

抗结核药引起的肝损伤达90%，多发生于强化期，因此保证肝功能正常是提高抗结核疗效的关键之一。据报道［10］，2006—2008年，四川成都军区总医院对159例抗结核药所致肝损害分组治疗观察，患者随机分为2组，治疗组106例，男性57例，女性49例，年龄18～68岁;对照组53例，男性33例，女性20例，年龄17～67岁。2组病例均采用抗结核治疗，疗程6个月常规剂量，治疗前常规做肝功能、肝胆B超、甲-戊型肝炎病原学检查，出现药物性肝损害的时间:1～2周90例、3～6周44例、9～12周25例。患者在1～12周的不同时间内均出现药物性肝损害。治疗组采用口服护肝宁片，1日3次，1次5片;对照组口服肝泰乐片，1次0.1 g，1日3次，疗程均为4周，治疗期间每周复查肝肾功能及血、尿、便常规，记录临床体征和症状变化。疗效评定标准:临床症状消失，肝功能恢复正常为显效标准;临床症状明显减轻，肝功能恢复＞60%为有效标准;无效为未达上述标准。2组治疗前后指标比较见表2。实验结果显示，治疗组明显优于对照组，服药期间患者未发现心血管、血液、肾功能异常和过敏性皮疹等不良反应。药物性肝损害是结核病正规化疗程中最为常见而严重的不良反应之一，据统计，有10% ～30%结核病化疗患者可出现肝损害，占所有药物性肝损害发病率的8%～13%。目前的抗结核治疗是采用异烟肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)等联合应用的方案。N、R、Z均有肝脏毒性，可致药物性肝损害，联合长时间应用更加大了肝毒性，以至有少数患者因此影响治疗，严重的甚至引起暴发性肝功能衰竭而死亡，所以抑制肝损害成为抗结核治疗中不可忽视的因素。研究结果显示，护肝宁片在抗结核药所致肝损伤中具有显著疗效，血清ALT、AST下降幅度明显，恢复时间明显缩短且无已知不良反应，对结核患者正规完成抗结核治疗的疗程有重要的意义［11］。

表2 2组患者治疗前后指标比较［例(%)］Tab2 2 Comparison of indexes among two groups before and after treatment［cases(%)］

3 安全性

急性毒性试验:将护肝宁片临床用量的300倍稀释后给小鼠灌胃，采用腹腔注射给药，未测出半数致死量，结果表明护肝宁片无急性毒性，使用安全。

长期毒性试验:采用治疗常用量给大鼠连续用药6个月，观察结果，心电图、血象、血电解质、血糖、血脂、肝肾功能等未见异常，结果表明长期服用护肝宁片无毒副作用。从长年服用护肝宁片的结果看，尚未有发现不良反应。

4 结论

现有的研究证据显示，护肝宁片是安全、有效的药物，目前已普遍应用于临床。主要用于急慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝及药物性肝损害引起的临床黄疸、口苦、脘肋胀痛，对降低转氨酶指标也有独特的效果。建议企业跟医药高等院校加强学术的合作，完成基础实验，与临床医生合作，对护肝宁片进行大样本、双盲的观察。建议对护肝宁产品的临床评价和临床试验进行总结归纳，对现有资料有一个综合评价。

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