万古霉素肾毒性的研究进展

胡佳丽，张 菁

自1958年问世以来，万古霉素作为治疗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）最常用的糖肽类抗生素已经应用了50余年。近年来，随着MRSA检出率的上升，万古霉素被作为治疗MRSA检出的首选药物广泛使用。在关注该药疗效的同时，对其不良反应的防治也越来越不容忽视，而该药主要的不良反应是肾毒性［1］。

万古霉素的肾毒性反应最初主要是所含杂质太多所致，曾有人称其为“密西西比泥浆”［2］。自1986年后，随着发酵提取技术的发展，特别是高效液相层析技术的应用，万古霉素的纯度已由70%提高到95%左右，大大减少了其不良反应，尤其是肾毒性［2－3］。1956—1986年调查的57例万古霉素相关肾毒性案例中，50%以上发生于万古霉素最初上市6年内，杂质含量较高，单独使用万古霉素的肾毒性发生率为0～17%［4］。在万古霉素纯度提高后，Caunt等［5］调查了1993年发生的167例万古霉素相关肾毒性事件，确定单独使用万古霉素肾毒性发生率降低为5%～7%。但近年来文献报道，当万古霉素谷浓度＞15 mg／mL时，肾毒性发生率达到29.6%，甚至更高［6］。因此我们在考虑万古霉素疗效的同时，选择合适的给药方案以降低万古霉素的肾毒性显得相当重要。现就万古霉素肾毒性的定义和发病机制作一综述，重点阐述万古霉素肾毒性的影响因素，如万古霉素的谷浓度、给药剂量、给药方式、联合用药等，为临床和今后开展此方面的研究提供参考。

一、万古霉素肾毒性的定义及检测指标

评价万古霉素肾毒性较为常用的定义为［3，6－7］：在接受万古霉素治疗期间，血肌酐绝对值连续2次较用药前基线水平增加44.2μmol／L或增长率≥50%，或在没有其他合理解释的情况下连续2 d计算出的内生肌酐清除率（Ccr）都比其基线值降低50%。近期很多关于万古霉素的文献也用了急性肾损伤（AKI）的RIFLE标准或新的AKIN标准［8］。AKI的RIFLE诊断标准将AKI分为5级：肾损伤危险（risk）、肾损伤（injury）、肾衰竭（failure）、肾功能丧失（loss）和终末期肾衰竭（ESKD），但这一标准对AKI的诊断灵敏度和特异度不高。2005年公布的AKI AKIN标准，相比于RIFLE标准，能提高诊断的灵敏度，便于临床早期诊断、早期干预，但是对新型生物标志物的要求也不断提高。

目前临床评价肾功能减退多采用血肌酐值、Ccr、血尿素氮和万古霉素谷峰浓度等指标，但这些指标有一定的局限性，如其灵敏度不高又易受各种因素影响。现已不断研发出特异度、灵敏度高的生物标志物为肾毒性指标，如中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白、肾损伤分子－1、基因标志物等［9］。近期对万古霉素肾毒性的研究中，以半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（cystatin C）为肾功能指标应用得较为常见。半胱氨酸蛋白酶抑制剂C是人体正常生理情况下恒定产生的内源性物质，肾脏是其唯一的排泄器官，不受饮食等因素影响，血清检测采用免疫比浊法。Tanaka等［10］以半胱氨酸蛋白酶抑制剂C为肾功能指标建立了164例MRSA感染患者的万古霉素群体药动学模型，通过Hoek’s公式估算结果发现，Ccr＝0.875×GFR（肾小球滤过率），预测值与实测值具有良好的相关性。且已有临床试验证据表明，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C对万古霉素所致的肾脏损伤检出阳性率和相关性均显著高于血尿素氮和血肌酐值，在万古霉素肾损伤监测中具有重要意义［11］。

二、万古霉素肾毒性的发病机制及保护措施

万古霉素肾清除率为1.09～1.37 mL·kg－1·min－1，90%以原型从肾小球滤过，经近端肾小管重吸收，其血浆半衰期与肾功能有关。药物的半衰期越长，血药浓度越高，使药物的肾毒性增加。肾功能正常的情况下，成年人万古霉素的清除半衰期为4～6 h，儿童清除半衰期为5～11 h，早产儿清除半衰期为4.3～21.6 h。而对于肾衰竭者，平均清除半衰期可达到7.5 d［12］。

尽管确切的万古霉素诱发肾毒性的机制尚不完全清楚，动物实验表明，万古霉素的肾毒性与其损害肾小球并导致近端肾小管发生缺血坏死有关，其机制主要是万古霉素导致肾小管近曲端上皮细胞氧化应激反应所致［13］。肾小管近曲端上皮细胞在万古霉素作用下引起耗氧量增加和细胞内线粒体功能改变，而肾脏组织中抗氧化酶如超氧化物歧化酶和过氧化氢酶等活性下降，活性氧产生增加，氧化应激反应在出现肾损伤时被激活。研究表明，万古霉素可能会改变能量依赖型的肾小管上皮细胞重吸收功能，以此改变线粒体功能，引起氧化应激反应。人体研究表明，万古霉素肾毒性并不局限于肾小管，还可能涉及髓区域（髓袢和集合管）。已有文献报道了由于万古霉素不良反应致死亡的儿童与成人案例，活检证实为急性肾小管坏死［14］。

针对此发病机制，一些具有保护肾脏作用的抗氧化剂药物也在动物实验中得到深入研究。Celik等［15］对大鼠肾功能的研究结果表明，3种抗氧化剂分别和氨力农联用比单独使用万古霉素能改善肾脏病理学（P＜0.05），并推测氨力农是抵抗万古霉素肾毒性的最有效药物。Ocak等［16］比较了维生素E、维生素C、N－乙酰半胱氨酸、咖啡酸苯乙酯联用万古霉素，以此降低肾毒性发生率，结果显示维生素E保护效应最强。近期，Ahmida等［17］发现姜黄素在大鼠中能通过潜在的抗氧化剂活性提高抗氧化剂酶和谷胱甘肽的活性，改善万古霉素诱导的肾损伤。但这些保护肾脏的药物还需要进一步的临床试验来证明。

三、万古霉素肾毒性的影响因素

（一）谷浓度 传统观点认为万古霉素的谷浓度正常范围为5～10 mg／L，谷浓度＞10 mg／L为中毒浓度。考虑到万古霉素在肺组织中的浓度较低、细菌对万古霉素的敏感性下降及MIC值漂移等因素，2009年美国医院药剂师学会（ASHP）、美国感染病学会（IDSA）以及感染病药剂师学会（SIDP）达成共识，认为当治疗成年患者脑膜炎、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎等疾病时，万古霉素的谷浓度值应超过10 mg／L，甚至达到15～20 mg／L［7］。但据现有的数据表明，万古霉素的谷浓度值升高（＞15 mg／L）增加肾毒性的风险［18－19］。

Lodise等［18］从药动学角度研究万古霉素谷浓度与肾毒性的关系，结果万古霉素谷浓度＞20 mg／L和10～20 mg／L时，肾毒性发生率分别为33%和21%，谷浓度＜10 mg／L时，肾毒性发生率降低至5%。另有研究表明，当万古霉素的谷浓度超过推荐范围＞20 mg／L时，肾毒性发生率非常高，甚至高达65%［19］。Bosso等［6］对MRSA感染的患者进行了一项前瞻性多中心临床试验，结果表明万古霉素谷浓度＞15 mg／L和≤15 mg／L时，肾毒性发生率分别为29.6%和8.9%，谷浓度＞15 mg／L时，肾毒性风险几乎增加了3倍。为了排除合用肾毒性药物等其他因素的影响，8例单独接受万古霉素的小样本量研究表明，谷浓度＞20 mg／L患者都发生了肾毒性［20］，但该研究结果仍需大样本量的研究证实。

虽然万古霉素低谷浓度（＜10 mg／L）能显著降低肾毒性，但现有研究认为，万古霉素的持续低血药浓度与万古霉素中介金葡菌（VISA）的产生有关，当万古霉素血药浓度持续在10 mg／L以下时，有可能导致VISA的产生［21］。因此，在万古霉素的治疗过程中（包括长期治疗时），使谷浓度维持在10 mg／L以上，是取得临床治疗成功并有效防止耐药的最重要的因素之一。

Rybak［22］认为万古霉素谷浓度为4～5倍的MIC值时才有较好的细菌清除率。根据研究结果，当病原菌对万古霉素的MIC值≥1 mg／L时，将谷浓度升至10～15 mg／L比较安全；对于一般的MIC＜1 mg／L的敏感MRSA，10 mg／L的谷浓度能够保证大多数患者血中游离浓度在给药间隔内达到4至5倍MIC。因此，虽然已有研究表明指南中提出的万古霉素谷浓度15～20 mg／L能治疗复杂MRSA感染［23］，但还需要更多数据证明其安全性。根据万古霉素监测的指导原则［22］，如果要求达到谷浓度15～20 mg／L这一水平，特别是对于血流动力学稳定的患者，当每周检测1次；谷浓度对于血流动力学不稳定的患者，增加监测谷浓度次数有助于预防肾毒性发生；采用常规剂量万古霉素治疗的患者（目标谷浓度＜15 mg／L），不建议频繁监测。具体采取的监测频率，主要由临床医师判断和决定。

（二）给药剂量 万古霉素治疗窗窄，过高的给药剂量会引起肾毒性或细胞毒性，较低的给药剂量会导致治疗失败甚至细菌耐药性的产生［24］。已有研究数据表明，万古霉素在常规剂量下（1 g或15 mg／kg，每12小时1次）几乎不产生肾毒性和耳毒性，除非将其与有肾毒性的药物联用或大剂量给药［3，25］。Hall等［26］对以体质量为依据的传统万古霉素给药方案（15 mg／kg，每12小时1次）提出了质疑，认为其并不能降低住院患者MRSA的病死率，但该研究并未指明对肾毒性的影响。而当患者处于不同程度肾功能损害时，万古霉素的给药方案则应加以调整，此可参考2012年《热病》中的治疗指南，具体见表1［27］。

表1 肾功能损害成人患者万古霉素的剂量调整＊Table 1 Dosage of vancomycin in adult patients with renal impairment

而国外的治疗指南推荐万古霉素的谷浓度为15～20 mg／L，一些临床医师也相应的把万古霉素的给药剂量提高到≥4 g／d。Lodise等［3］对此进行了291例患者的随机队列试验，26例患者接受万古霉素＞4 g／d，220例患者接受万古霉素＜4 g／d，还有45例患者接受利奈唑胺治疗，这3组的肾毒性差异有统计学意义（分别为34.6%，10.9%和6.7%，P＝0.001）。尽管该研究为一个队列研究，但万古霉素＞4 g／d与肾毒性的发生率有一定相关性，给药剂量的安全性仍需进一步证实。该研究的不足之处在于没有针对2～4 g／d剂量与肾毒性的关系进行评价。

对于严重VISA感染的患者，由于病情进展迅速，在万古霉素治疗过程中先使用一个负荷剂量来快速达到目标浓度是获得临床有效性的重要手段。目前临床上负荷剂量的确定无统一的标准，主要采用给药剂量500 mg或15 mg／kg。Wang等［28］对28例MRSA感染患者按万古霉素负荷剂量500 mg／h和25 mg／kg，所有患者均未发生肾毒性，因此负荷剂量的确定有待研究。

（三）给药方式 万古霉素最有效的静脉输注方式一直存在着争议。以往研究表明，相比于间歇输注，万古霉素持续输注能更快更平稳的达到血药浓度，同时持续输注还能降低重症监护病房（ICU）中MRSA呼吸机相关性肺炎患者病死率［29－30］。但是基于万古霉素的给药剂量和非浓度依赖型特点，国外指南并不推荐使用持续输注给药方案，因为在相同剂量下，持续输注相比于间歇输注并没有改善患者病情［31－32］。

Ingram等［33］对167例接受万古霉素治疗患者采用回顾性的队列研究方法，比较两种输注方式对肾毒性的潜在影响，结果显示持续输注比间歇输注肾毒性的发生时间迟缓。Cataldo等［31］对267例持续输注和176例间歇输注接受万古霉素治疗革兰阳性菌感染的患者进行荟萃分析，结果显示两种输注方式治疗患者的病死率差异无统计学意义，但持续输注能显著降低肾毒性的风险（RR0.6，95%CI0.4～0.9，P＝0.02，I2＝0），此可能是由于达到相同的稳态血药浓度使用的剂量较小，避免了药物大剂量暴露量的潜在风险［19］，也可能是持续输注减小了血药浓度的波动性。但也有研究表明，持续输注并不能减轻危重患者肾毒性的风险，因此尚需大量随机对照临床试验加以验证［34］。

（四）疗程 疗程的长短对万古霉素相关的肾毒性也有显著影响。有研究表明，随着治疗时间延长，接受万古霉素高谷浓度（15～20 mg／L）治疗的患者，肾毒性风险增加；当治疗时间分别为≤7 d，8～14 d和＞14 d时，肾毒性发生率相应为6%、21%和30%［35］。另有一项研究结果显示，治疗时间≥2周，肾毒性的相对风险度达到2.55［6］。据现有的数据表明，万古霉素的肾毒性通常出现在治疗后的5～7 d，持续至2周或以上［5，36］。

综合考虑患者的疾病和身体状况，应尽量缩短万古霉素的治疗时间，减少肾毒性的发生。对于延长疗程的患者（＞5 d），建议进行血药浓度监测，所有延长万古霉素疗程的患者，都应至少进行1次达到稳态后谷浓度的监测。

（五）药物联用 万古霉素单独使用肾毒性发生率较低，而联合使用肾毒性药物，肾毒性发生率将升高到35%［37］。已有研究表明，联用血管升压药、肾毒性药物、强利尿药等增高万古霉素肾毒性发生率［38］。很多发生万古霉素相关肾毒性的患者在给药过程中常联用两性霉素B、他克莫司、妥布霉素或其他氨基糖苷类药物［39－40］。若联用超过一种及更多肾毒性药物，患者更易发生肾毒性。McKamy等［41］分析了167例儿童患者的万古霉素肾毒性相关影响因素，结果显示14%患儿发生了肾毒性。多变量回归分析进一步揭示联用利尿药呋噻米（OR＝9.45，P＜0.000 1）和高谷浓度万古霉素（＞15 mg／L）的患者更易发生肾毒性。Prabaker等［42］还指出，联用静脉注射对比剂显著增加肾毒性风险（OR＝4.01，P＜0.01）。

尽管很多联用药物已成为诱发万古霉素肾毒性的因素，但是亚胺培南－西司他丁、氟氧头孢、磷霉素等可增加万古霉素的清除率并减少肾小管的重吸收，减少肾毒性的发生［43－44］。总之，联用肾毒性药物不仅提高患者万古霉素肾毒性发生率，严重的可引起肾衰竭［3］。

（六）其他因素 若患者患有溃疡、恶性肿瘤、中性粒细胞减少、腹膜炎、糖尿病等疾病会增加肾毒性的风险［19］。以体质量为依据的万古霉素给药方案中，考虑到万古霉素在人体中的分布容积，理想的体质量是非常重要的。若体质量＞101 kg时，该药给药剂量的增大会导致AUC增高和肾毒性风险的增大［19］。除此之外，升压药治疗、血尿素氮与血肌酐的比值＞20、基线血清肌酐水平≥1.7 mg／dL均是万古霉素肾毒性的诱发因素［5，45］。同时，患者的年龄、遗传因素、身体状况等因素也与发生万古霉素肾毒性相关，都应考虑在内。

四、总结

近年来，治疗MRSA感染的新型抗菌药物也在不断地应用于临床，如利奈唑胺、达托霉素、特拉万星和头孢洛林（ceftaroline）等［46］。尽管这些新型抗菌药物有很大的发展前景，但目前被批准的临床适应证尚有限，没有一种药物能替代万古霉素在治疗MRSA感染中的地位［47］。并且新型抗菌药物治疗MRSA严重感染患者的疗效尚不能确定［5］。

现有证据表明，万古霉素的药物浓度监测对于降低肾毒性的发生非常必要［48］。研究显示，万古霉素药物浓度监测能使医师及时调整给药方案，有效降低患者的肾毒性风险（P＜0.05）［49］。由于万古霉素峰浓度与药效相关性差，故监测万古霉素的峰浓度并不能降低发生肾毒性的风险；而万古霉素谷浓度则与疗效预期有良好的相关性，较为准确和实用。

除了加强药物浓度监测外，优化万古霉素的给药方案尤为重要。当病原菌的MIC值≥1 mg／L时，将万古霉素谷浓度升至10～15 mg／L比较安全，对于MIC＜1 mg／L的较敏感MRSA，谷浓度值升高（＞15 mg／L）增加肾毒性的风险；万古霉素在常规剂量下（1 g或15 mg／kg，每12小时1次）几乎不产生肾毒性和耳毒性，但大剂量（＞4 g／d）应用的有效性和安全性仍需进一步证实。有限的数据表明，万古霉素持续输注相比于间歇输注能降低肾毒性风险，但还需大量随机对照试验来比较证明；万古霉素的肾毒性通常出现在治疗后的5～7 d，对于延长疗程的患者（＞5 d），建议进行血药浓度监测；当联合使用血管升压药、氨基糖苷类抗生素、利尿药、静脉注射对比剂等药物时，万古霉素的肾毒性发生率增高；在给药时，患者的疾病状态、年龄、体质量、饮食等因素也需考虑。为降低万古霉素的肾毒性，提高临床疗效，有待更多的随机临床对照试验来确定最佳的万古霉素给药方案。

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