丹红治疗糖尿病合并颈动脉硬化血瘀病理机制研究

张太阳，熊 燕，李淑兵，肖茜丹，李勇峰，张国强

(1.江西南昌市第二医院内分泌科，南昌 330003;2.南昌大学第二附属医院内分泌科，南昌 330006)

本研究通过观察具有血瘀证的2型糖尿病(T2DM)合并颈动脉硬化(CAAS)患者使用丹红注射液治疗前后中医证候疗效变化，并与单纯T2DM组及健康体检者相比较，检测细胞间黏附分子(sICAM-1)和血管细胞黏附分子(sVCAM-1)、内皮素(ET-1)、超敏C反应蛋白(Hs-CRP)、血液流变学等指标的变化，从而探讨血瘀证的病理基础，为临床活血化瘀的治疗提供依据。

1 研究对象

1.1 一般资料

选择2009年10月～2011年10月在南昌市第二医院内分泌科住院的T2DM具有血瘀证合并CAAS患者为 A组(男 14例，女 16例，平均年龄(56.75岁 ±7.30岁)，无血瘀证不合并 CAAS的单纯T2DM为 B组(男 16例，女 14例，平均年龄56.11岁±6.91岁)，另取健康体检者为C组(男15例，女15例，平均年龄56.36岁 ±7.05岁)。各组例数、性别、年龄差别无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究观察期间无脱落与剔除病例。

1.2 诊断标准

T2DM的诊断依据1999年世界卫生组织(WHO)的诊断标准，血瘀证的诊断参照第二届全国活血化瘀研究学术会议上《血瘀证诊断标准》:主要依据:(1)舌质紫暗或舌体瘀斑、瘀点和舌下静脉曲张瘀血;(2)固定性疼痛，或绞痛，或腹痛拒按;(3)病理性肿块，包括内脏肿大、新生物、炎性或者非炎性包块，组织增生;(4)血管痉挛，唇和肢端紫钳，血栓形成，血管阻塞;(5)血不循经而停滞及出血后引起的瘀血、黑粪及皮下瘀斑等，或血性腹水;(6)月经紊乱、经期腹痛、色黑有血块、少腹急结等;(7)面部、唇、齿龈和眼周紫黑者;(8)脉涩，或结、代或无脉。其他依据:(1)肌肤甲错(皮肤粗糙、肥厚、鳞屑增多);(2)肢体麻木或偏瘫;(3)血液凝固性增高或者纤溶活性降低;(4)腮黏膜征阳性(血管曲张、色调紫暗)。实验室依据:(1)微循环障碍;(2)血液流变学异常;(3)血液凝固性增高或者纤溶活性下降;(4)血小板聚集性增高或者释放功能亢进;(5)血流动力学障碍;(6)病理切片有瘀血表现等;(7)特异性新技术显示有血管阻塞。

1.3 纳入标准

颈动脉检查方法:采用美国LOGIQ7型彩色超声诊断仪，10MHz高频探头，检测病人双侧颈总动脉、颈动脉分叉部、颈内动脉起始段及颈外动脉，将声束方向垂直于血管的长轴，分别测定颈总动脉起始部1cm处、颈总动脉分叉前1cm处、颈总动脉分叉部及颈内外动脉起始部1cm处的血管后壁，以管腔内膜面到中层与外膜交界处之间的垂直距离即为内膜中层厚度(IMT)。

颈动脉正常:血管内膜面光滑，IMT＜0.9mm;血管内中膜增厚:0.9mm≤IMT≤1.3mm;斑块的诊断标准为突出于内膜表面或IMT＞1.3mm。IMT增厚和(或)斑块形成判定为CAAS。

血瘀证纳入标准:(1)具有主要依据2项以上;(2)具有主要依据1项，加上实验室依据2项或其他依据2项;(3)具有其他依据2项以上，加上实验室依据1项。说明临床血瘀证常有兼症，临床可根据中医理论或者其他相关标准进行辨证，做出兼症诊断。

1.4 排除标准

均已排除贫血、近期输血、铁剂治疗、应激、甲亢、肝病、各种急慢性感染、恶性肿瘤等病史，无大量吸烟饮酒史，无DM急性并发症。

2 方法

2.1 治疗方法

T2DM患者均采用饮食控制和常规降压、降脂治疗，并根据患者血糖情况分别采用胰岛素或口服降糖药控制血糖，严格控制血糖、血压、血脂达标，4周后纳入观察治疗。A组加用丹红注射液(西安步长制药有限公司生产)30ml加入250ml生理盐水静脉滴注，每天1次，治疗15d，连续观察1个月后统计结果。

2.2 观察指标

观察治疗前后的症状体征变化分为主症及次症，根据正常、轻、中、重程度分为4级，主症分别记为 0、2、4、6 分，次症分别记作 0、1、2、3 分。

对所有入选者、A组丹红治疗前后患者均空腹抽取静脉血5ml。由我院检验科完成下述指标的测定:FPG、血脂以奥林巴斯AU2700生化分析仪采用酶法测定。HbA1c以VARIANT-II分析测试仪采用高压液相法测定。sICAM-1和sVCAM-1的测定:应用酶联免疫吸附法，试剂盒由美国Biosourze公司提供，操作严格按试剂盒说明书进行。ET-1的检测:采用放射免疫分析，试剂盒购自北京华英免疫技术研究所，由西安262厂产的XH6020全自动放免分析仪检测。Hs-CRP:采用酶联免疫吸附法，用全自动酶标仪测定。血液流变学的检测:北京普利生公司生产的LBYN6COMPACF全自动血液流变仪检测。

2.3 疗效标准

参照《中药新药治疗临床研究指导原则》［1］，将T2DM合并CAAS的血瘀证疗效判定标准拟定如下:显效:中医临床症状及体征明显改善，证候积分减少≥70%;有效:中医临床症状及体征均有好转，证候积分减少≥30%;无效:中医临床症状及体征均无明显改善甚或加重，证候积分减少不足30%。计算公式为:［(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分］×100%。

2.4 统计学方法

数据以均数±标准差(珋x±s)表示，组间比较用方差分析，两样本均数比较使用t检验及相关分析。

3 结果

3.1 疗效评定比较

A组加用丹红注射液，治疗前后中医证候疗效比较，显效 17例，有效 11例，无效 2例，显效率56.67%，总有效率93.33%。

3.2 各组临床资料及检测指标比较

各组病程、BMI、腰臀比、FPG、HbA1c、血压、血脂均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。A组治疗前及 B、C 3 组间的 sICAM-1、sVCAM-1、ET-1、Hs-CRP、全血低切、高切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数各项指标依次降低，差异有统计学意义(P＜0.05或＜0.01);A组治疗前、后各项指标差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 各组临床资料及检测指标比较(珋x±s)

4 讨论

中医认为，血瘀证病理基础是血管病变，其临床表现主要为疼痛、肿块、瘀斑、气虚等证候，病因多由寒邪、情志、体虚等因素引起的血行不畅、脉胳不通、心胸痹阻等。近年研究表明，血瘀证常有浓、黏、凝、聚的血液流变性异常变化，故通过测定血液流变学指标的改变是判定血瘀证的主要客观诊断指标之一。

T2DM血管病变发生和发展的主要环节是血管内皮细胞损伤。血管内皮在动脉粥样硬化、内皮功能异常、血栓形成及纤维溶解的发生发展中起着非常重要的作用。ICAM-1和VCAM-1是血管内皮细胞等细胞表面的黏附分子，属免疫球蛋白超家族分子，其膜外段裂解和廓清则分别形成 sICAM-1和sVCAM-1。ET-1是近年发现的一种血管活性多肽，是血管内皮细胞分泌的活性物质，具有强烈的收缩血管、刺激血管内皮细胞及平滑肌细胞增生等作用。T2DM患者ET-1直接作用于局部血管壁平滑肌细胞收缩并促进其增殖分裂，导致血管病变的发生，并由于血管内皮细胞受损，血小板黏附率显著增高，进一步促进血栓形成［2］，导致血瘀证的发生。Hs-CRP通过诱导内皮细胞表达 ICAM-1，参与动脉硬化，使得短期内病灶局部炎症细胞浸润增多，引起斑块稳定性下降。其还能直接作用于血管内皮，促进糖化及脂化，终末产物改变血管壁增厚、弹性下降，促进动脉硬化的发展［3，4］。

本研究结果显示，A组治疗前及 B、C 3组间的sICAM-1、sVCAM-1、ET-1、Hs-CRP 依次降低，存在统计学 差 异，这 与 多 项 研 究 结 果 相 符［3～5］，表 明sICAM-1、sVCAM-1、ET-1、Hs-CRP 与内皮功能损伤呈明显正相关，可作为T2DM动脉粥样硬化发展的分子标志［4］。其与血液流变学等指标的联合测定有助于发现DM血管病变，可反映其病变严重程度，同时亦可对病情变化的判断具有一定参考意义。

丹红注射液的主要成分为丹参、红花提取物，主要成分为丹参素。丹参味苦、性微寒，归心、肝经，散瘀血，通脉为主药;红花味辛、性温，归心、肝经，通经络、化瘀血，为辅药，二药相辅达到驱邪而不伤正，共奏活血通络之功。《本草正义》中记载:“丹参专入血分，其功在于活血、行血，内之达肺腑而化瘀滞，血行则瘀祛络通”。唐代名医王冰曰:“升无所不降，降无所不升，无出则不入，无入则不出。”二药同用，一升一降，内外通和，行气活血之功尤为显著。

本研究中A组患者加用丹红注射液治疗前后中医证候疗效显效率56.67%，总有效率93.33%，提示丹红可明显改善T2DM血管病变的血瘀证，为疗效独特的活血化瘀中药。

进一步运用现代实验检测手段，探讨中医药治疗T2DM，深入活血化瘀的病理基础分子研究，是当代中医药治疗T2DM领域研究的主要课题。本研究结果显示，丹红治疗组 sICAM-1、sVCAM-1、ET-1、Hs-CRP、血液流变学等各项指标水平较治疗前均明显下降，从而从病理基础分子研究方面提示，丹红能调节细胞黏附分子、ET-1表达，保护血管内皮细胞，抑制炎症细胞聚集及炎症反应，改善血液流变学和微循环，扩张外周血管，抑制血小板聚集，改善血瘀证，为临床具有血瘀证的T2DM合并CAAS患者的活血化瘀治疗提供了理论依据。

［1］ 中药新药临床研究指导原则(试行)［M］.北京:中国医药科技出版社，2002:156-162，233-237.

［2］ 张德芹，张建军，钟赣生，等.芪蓝糖脂宁胶囊对2型糖尿病合并高脂血症大鼠肝细胞凋亡及Bax、Bcl-2蛋白表达的影响［J］.中华中医药杂志，2005，20(4):211-213.

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