LIMS在药物研发实验室的应用探讨

邵彦坤， 廖 俊， 陆 涛

(中国药科大学理学院，江苏 南京 211198)

0 引言

药物研发是一个最基本的科学发现过程，需要整合多个学科的知识，包括医学、化学、生物学等领域，涉及到大量的人员、样品、设备和数据信息，人工管理模式已不满足药物研发数据和实验室管理的要求。随着生物技术、计算机技术和信息技术的发展，实验室信息管理系统(Laboratory Information Management System，LIMS)在医药产品研发实验室中得到应用。在保证实验室规范的前提下，从整体上推进了药物研究进度。

LIMS[1-3]是分析检测技术、高速数据处理技术、海量数据存储技术、网络通信技术、自动控制技术以及现代管理技术的集成与应用，可以实现实验室的自动化运行、信息化管理和无纸化办公，提高工作效率，降低运行成本。同时，经过严格质量认证的LIMS的应用，可保证实验室的最终产品即所有的检测或管理数据、信息均符合相关的质量标准或规范。LIMS技术最早出现在20世纪60年代末，当时的LIMS仅限于完成简单数据管理的单机模式。到20世纪80年代中期出现了商品化的LIMS，开始应用在制药、石油、化工等领域的大型实验室。经过40多年的发展，应用于药物研发实验室的LIMS已经得到了长足的发展。

1 LIMS在药物研发实验室的应用分析

应用于药物研发实验室的LIMS软件，除了要满足最基本的实验室管理的要求之外，还应符合相应的质量标准以及药品相关法律法规的要求[4]。此外，不同性质的药物研发实验室由于工作流程的差异对LIMS的功能要求也有所不同。针对药物研发实验室自身的特点，LIMS厂商开发出具有药物研发实验室专用功能的LIMS软件，如Thermo Fisher公司的Thermo Scientific EP系列，适用于在药物研发过程中，对PK/PD实验室数据集中进行符合GLP规范的管理、分析、模拟和报告;Thermo Scientific Darwin LIMS针对药品发现及研发实验室的信息管理，专为满足动力学实验室的独特需求而设计等。

1.1 LIMS在药物研发中的应用

21世纪初，国际战略方向公司(Strategic Direction International Inc.SDI)连续7年对北美、欧洲数千家LIMS用户进行的调查。图1表示了LIMS在各领域的分布情况。从图1的统计可以看出，医药生物和制药方面的用户占据了LIMS用户比较大的比例。

图1 LIMS应用领域分布

在国外发达国家，LIMS已经得到普遍采用，有数百家专业化的公司提供LIMS技术咨询服务和成熟的商品化产品。制药行业应用较多的LIMS软件有SQL*LIMS、Labware LIMS、Thermo Scientific Darwin LIMS、Thermo Scientific Watson LIMS等。目前，在药物研发过程中实施LIMS的制药企业绝大多数是大型跨国公司，如阿斯利康通过实施 Thermo Fisher公司的Nautilus LIMS，实现统一生化筛选，描绘实验室工作流，并通过卓越的数据管理大幅度提高效率，最终加速有前途化合物的研究;辉瑞、罗氏、葛兰素史克等制药公司实施了ABI公司的SQL*LIMS软件，实现对药物开发过程中每个阶段的实时分析和报告，缩短了研发周期，降低研发费用。

2.2 LIMS 应用分析

LIMS在药物研发实验室的应用是一把双刃剑，在实现实验室管理的同时也存在一定的威胁，见表1。

表1 药物研发实验室应用LIMS的SWOT分析

通过表1的SWOT分析看出药物研发实验室应用LIMS软件的好处可分两种形式:①有形的可以量化的，如相关成本的降低，实验周期的缩短等;②无形的难以量化的，如有效地质量保证和质量控制，安全性等。同时由于LIMS跨学科的特点，实施LIMS是一项较为复杂的系统工程，需要考虑许多综合性因素，包括应用LIMS的观念正确与否，LIMS与实验室实际情况的切合程度，专业实施人员的培训，资金问题，技术支持[7]等。因此在实施LIMS时除了要协调处理好内外部影响因素外，还要注重对全面了解LIMS功能的系统管理员的培养以及各类应用人员的操作培训。在以“物联网”、“云计算”和“移动计算”为代表的新一轮技术变革的推动下，LIMS的发展呈现出以下新特点:LIMS与仪器设备的无缝集成，基于物联网技术的LIMS，LIMS与其他软件系统(数据库)的无缝集成;这些也是目前药物研发实验室需要LIMS解决的关键问题。

2 LIMS在药物研发实验室应用中关键问题

不同类型的药物研发实验室有不同的研究方向、目的和方法，因此对LIMS的应用有不同的侧重点，如，药物分析实验室[8-9]强调实现分析仪器与LIMS的集成，实验数据的自动传输以及样品管理中样品生命周期的全程追踪等;而在生物药物研究实验室则要求无缝、成批地集成、提取、传输和转换外部数据，实现数据的融合和共享。

2.1 仪器集成

仪器数据的自动采集是实现实验室自动化的关键[10]，由于需要进行连接的仪器数量及种类多，接口种类繁多，文件格式多样、仪器接口程序操作复杂以及实施人员跨专业知识的局限性[11]，这使得仪器联结成为LIMS实施过程中最困难的一个环节。近几年出现的技术已经完好地解决了这个问题，从仪器的集成形式上可以分为两类:内部集成和外部集成;目前，内部集成的LIMS软件只有Nautilus，外集成仪器连接模块的LIMS 软件有:SQL LIMS、LabWare、SampleManager等。

(1)内部集成。在Nautilus LIMS中，采用了先进的电子数据俘获(Electronic Data Capture)技术，无需编程，就实现了很多类型的仪器和LIMS的双向集成，能够自动的采集数据和解析数据文件。LIMS从仪器中自动采集数据的过程 如图2所示:① 从仪器获取数据到LIMS。把仪器文件存储到工作站的指定目录下，LIMS会定期扫描该文件夹。②从数据中提取信息。根据设定的解析脚本，LIMS提取仪器文件数据。③映射提取信息。根据预先定义的映射脚本，LIMS把提取出来的信息映射到测试样品的结果中[12-13]。

图2 Nautilus LIMS自动采集数据过程

(2)外部集成。以SampleManager的IM模块为例，仪器集成如图3所示，色谱仪的数据通过A2D(模拟信号采集单元)和DataServer采集到Atlas(色谱数据系统)中，并存储在Atlas服务器上。在Atlas中，通过建立工作簿来管理色谱样品。在Atlas中设置了A2D的数据采集频率、测试分析时间、积分参数、基线补偿、峰识别参数以及定性定量计算的方法与计算公式，并建立数据导出的模板，将数据导出到文件中，如果IM与Atlas服务器安装在同一机器上，IM直接从本地路径上取数据文件即可，如果不在同一机器上，可以使用UNC路径(Universal Naming Convention，通用命名规则)取数据文件，该文件自动被IM解析和映射，将结果自动传输入 SampleManager系统中[14-15]。

2.2 物联网技术的应用

随着物联网(Internet of Things，IoT)技术的飞速发展，基于物联网的应用大量诞生。目前，对于物联网技术应用在LIMS中的研究主要集中在物资的管理和实验室工作流程的改进，这只是物联网技术的初级应用，而基于物联网的药物研发LIMS应该是物联网技术与全系统功能的集成，包括从数据获取层到数据传输、管理和分析层到最后的应用和服务层，见图4。

图3 SampleManager仪器集成图

图4 物联网与LIMS的集成框架

数据获取层，借助物联网的RFID技术和无线传感网络检测技术，LIMS能够自动识别物资对象的状态信息和位置信息.并获取相关数据，能够实现实验室范围内的对象的实时跟踪与信息共享[16]，此外实验结果数据的自动传输是通过仪器设备与LIMS的集成实现的。这样使得实验数据具有可追溯性，保证了数据的准确性。

数据传输、管理和分析层，通过互联网和配置文件实现异构数据的传输和融合，在高性能计算和海量存储技术的支撑下集中对药物研发过程中的海量数据进行存储和智能分析，按照需要产生结果，为上层的具体应用提供智能的支撑平台[17]。

应用和服务层，基于物联网的LIMS应该是全面开放的，为实验室提供全方位、智能化的管理。

以上是对物联网技术与药物研发LIMS集成框架的大胆构想，将物联网技术引入实验室管理还存在很多的挑战和问题[18]，这是未来LIMS发展趋势之一。

2.3 数据集成

数据是科学研究的基础。在药物研发过程中，尤其是在现代生物学研究中，一个鲜明的特点是需要大量利用已有的公共数据，并把实验室产生的数据提交给公共数据库，实现用户之间数据、信息的共享以及数据安全[19]。目前存在500多个公共的生物信息数据库，数据的分散和异质性是数据集成的难点[20]，这就要求LIMS提供与公共数据库互联的数据接口，实现LIMS与公共数据库的集成，方便实验室人员上传和下载数据，从根本上保持数据的同质性。LIMS与数据库的集成有两种方式:直接集成如图5(a)所示和间接集成如图5(b)所示。

图5 生物信息数据库与LIMS的两种集成方式

直接集成是将大多数的公共数据库连接到互联网，通过网页访问，很多数据库都提供其他相关数据库的超文本链接，从而实现数据库之间的网页互联，现在大多数的LIMS都是B/S架构，可方便地与网页数据库交换，同时采用XML作为数据交换的格式有效地保证获取数据和载入数据的完整性，使数据能够被完整地解析[21]。事实上，虽然并不是所有的公共数据库都相通，但是直接集成仍是目前最常见的集成形式。

间接集成首先利用当前生物数据整合的主流技术，将海量的异质数据整合，然后通过系统接口实现与LIMS的集成。目前整合数据库的技术主要有联合数据库、数据仓库、虚拟数据库、索引文件等，但并没有一个技术是最优的，而应根据LIMS对于数据的要求，采用适当的集成方法。

随着生物信息学和计算机技术的发展，整合分散的异质生物数据有助于生物学家们发现数据之间新的信息，改善新药研发现状，加快新药研发的步伐[22]。

3 结语

LIMS为药物研发实验室提供信息存储、共享、分析、检索的平台，很大程度地提高了药物研发实验室的管理水平和工作效率，逐步实现实验室管理的科学化、信息化、无纸化和规范化。今后，LIMS将在实验室的系统集成、数据融合、仪器链结与仪器控制等诸多方向不断深入，结合云计算、移动计算以及物联网等技术，LIMS将成为一个功能及其完备的实验室管理软件。

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