2012年北京市医疗机构制剂注册申请概况及申报中应关注的若干问题

北京市药品审评中心（100053）于震 田晓娟 周立新 佟利家

医疗机构制剂是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。医疗机构配制的制剂，应当是市场上没有供应的品种。本文对2012年北京市医疗机构制剂的申报情况进行汇总，与往年的数据进行了比较和分析，并提出一些制剂申报过程中应关注的事项，供注册申请人参考。

1 注册申请概况

1.1 申请数量 2012年我中心共接收医疗机构制剂注册申请30个，其中临床研究申请1个，配制申请13个，补充申请16个（见附表1）。医疗机构制剂再注册申请按照《北京市药品监督管理局关于印发北京市医疗机构制剂再注册和标准整顿工作方案的通知》（京药监注[2010]10号）的要求[1]，与制剂标准整顿同时进行。因此，制剂再注册申请另行统计和分析，本文不涉及此项内容。

2012年注册品种数量与2011年基本持平，与2010年相比，有较明显减少，主要是补充申请减少比较明显（见附表1）。总体来说，临床申请较少，2012年、2011年均只有1 个。2012年申请配制的13个品种中，3个品种为已获得临床研究批件，现已完成的临床研究申请配制的，其余品种均为申请减免药效、毒理和临床研究，直接申请配制的。按照《北京市医疗机构制剂注册管理办法实施细则》（试行）的要求[2]，申请医疗机构制剂，一般应当进行相应的临床前研究和临床研究。需要进行临床前和临床研究的品种，资金投入大，研究周期长，风险高，因此，医疗机构多不愿意研究开发这类品种。

1.2 申请分类 医疗机构制剂主要有化学制剂、中药制剂和生物制品制剂。2012年申请的全部为中药制剂，2010年有1个化学制剂申报，2011年有7个化学制剂和10个生物制品制剂申报，但总体以中药制剂为主，具体情况见附表2。

附表1 2010～2012年北京市医疗机构制剂申请数量（单位：个）

1.3 补充申请事项 2012年申报的补充申请中，15个品种为改变制剂的有效期，1个品种为修改制剂的注册标准，与前两年的申报情况相似，改变制剂的有效期占有较大比例（见附表3）。

附表2 2010～2012年北京市医疗机构制剂申请分类情况（单位：个）

2 申报医疗机构应关注的若干问题

附表3 2010～2012年北京市医疗机构制剂补充申请具体项目情况（单位：个）

国家食品药品监督管理局于2005年8月1日起开始施行《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）[3]，北京市药品监督管理局据此制订了《北京市医疗机构制剂注册管理办法实施细则》（试行）。

北京地区申请医疗机构制剂的配制以及进行相关的审批、检验和监督管理，适用本细则，该细则自2007年1月1日起施行。通过审评近几年申报的医疗机构制剂，发现存在一些不符合上述文件要求的共性问题，需要提请申请人予以关注，以免影响申报进程。申请人需关注的具体事项主要包括有以下几方面。

2.1 医疗机构化学药品制剂原料药的要求申请医疗机构化学药品制剂注册，应提供化学原料药的合法来源证明文件，包括：原料药的批准证明性文件、销售发票、检验报告书、药品标准等资料复印件。

2.2 中药饮片入药检验的要求 根据《北京市药品监督管理局关于印发北京市中药饮片专项整治行动方案的通知》（京药监办[2012]54号）的要求[4]，配制中药制剂的医疗机构对所购用的中药材、中药饮片，必须按照《中国药典》[5]、《北京市中药饮片炮制规范》[6]等法定标准逐批实施全项检验，合格后方可入库使用；必要时，按照“补充检验方法” 进行检验。医疗机构配制中药制剂必须严格执行《医疗机构制剂配制质量管理规范》。

2.3 中药制剂功能主治书写应规范 功能主治应按功能、主治加西医诊断顺序书写，功能以中医证候叙述，主治分列临床主次症状及舌脉象，最后可加注 “XXXX（西医诊断病名）见上述证候者”。化学制剂的适应症先写临床作用，后写具体用途。

2.4 制剂规格和包装规格的要求 制剂规格一般应按常用表示方法书写，规格项不带包装规格内容；说明书中应列出包装规格，包装规格项应包括直接接触制剂的包装材料或容器及包装规格，包装规格应按常用表示方法书写。

2.5 参考《北京市医疗机构制剂质量标准整顿技术要求》，中药制剂原则上应对全部药味进行鉴别研究 以原粉入药的药味一般应研究建立显微特征鉴别，君、臣药及贵重药一般应建立薄层色谱鉴别。列入标准正文的鉴别药味一般不少于处方药味的1/2。鉴别项研究不足且未建立含量测定方法的中药制剂一般应建立浸出物检查项。含有毒性药材的制剂品种，应参照《中国药典》中该毒性药材的限量检查设置相应检查项。应对中药制剂中含有的重金属、砷盐状况进行考察，视结果决定是否列入质量标准。制剂均应进行无菌检查或微生物限度检查，检查方法纳入质量标准正文。中药制剂建议制定含量测定方法，一般首选君、臣药及贵重药研究。化学制剂应参照现行版《中国药典》及国家药品标准，建立含量测定方法，制定合理的含量限度。

2.6 延长有效期的补充申请的要求 申报单位应兼顾《北京市医疗机构制剂质量标准整顿技术要求》中的质量研究的内容，依据质量标准整顿后的质量标准开展长期稳定性研究，以此制定制剂的有效期。

2.7 根据《北京市医疗机构制剂注册管理办法实施细则》（试行）的要求，对根据中医药理论组方，利用传统工艺配制的中药制剂，可免报药效学研究资料；对根据中医药理论组方，利用传统工艺配制，处方不含毒性药材，没有配伍禁忌，各药味用量未超过法定标准，且在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的中药制剂，减免药效毒理和临床研究项目。由于《北京市医疗机构制剂注册管理办法实施细则》（试行）即将进行修订，减免研究的审评细则仍需完善，因此，以上减免研究的申请需谨慎进行。

2.8 关于医疗机构制剂价格的管理规定根据北京市发展和改革委员会关于印发北京市定价药品目录的通知（京发改规[2012]1号）的要求[7]：中药饮片、民族药和医院制剂实行市场调节价管理，各经营企业和医疗机构要加强价格行为自律，依据生产经营成本、市场供求状况等，合理制定价格。

综上所述，通过对近几年申报的医疗机构制剂注册申请及申报的汇总及分析，发现存在一些不符合国家食品药品监督管理局《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）和北京市药品监督管理局制定的《北京市医疗机构制剂注册管理办法实施细则》（试行）中要求的共性问题，需要提请申请人予以关注，以免影响申报进程。这些共性为题主要包括以下几方面：医疗机构化学药品制剂原料药的要求、中药饮片入药检验的要求、中药制剂功能主治书写应规范、制剂规范和包装规格的要求、延长有效期的补充申请的要求和关于医疗机构制剂价格的管理规定等。