阿托伐他汀联合叶酸、维生素B12治疗伴高脂血症的脑梗死患者的研究

宋兴龙

高脂血症可以使血小板聚集性增强和血液凝固性增高，是脑梗死的独立发病因素，高同型半胱氨酸血症通过多种作用机制诱发动脉硬化，是心脑血管疾病的新的危险因素。控制低密度脂蛋白－胆固醇（LDL-C）水平是治疗伴高脂血症的脑梗死的目标之一，本研究通过阿托伐他汀联合叶酸、维生素B12治疗45例伴高脂血症的脑梗死患者，观察LDL-C和Hcy水平变化，并评估该治疗方案对患者认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究的对象均为2009年2月～2011年2月在本院神经内科住院的伴高脂血症的脑梗死患者；其中男47例，女40例，年龄50～76岁，中位年龄62.4岁。所有患者均有明确的高脂血症病史，且为发病3d内住院患者，高脂血症依据美国高脂血症治疗指南-NCEP第三次成人治疗计划（ATPⅢ）标准诊断。有明确的脑梗死病史、症状、体征，并经CT、MRI证实。入院后检测血 Hcy水平升高者入组，其中剔除了失语和治疗过程中的死亡病例。对照组选自同时期的门诊体检健康者，共67例，男35例，女32例，年龄52～72岁，中位年龄61.4岁，无心、脑血管疾病及外周动静脉血栓性疾病。所有研究对象均排除严重心脏疾病。

1.2 指标检测和药物副反应观察 伴高脂血症的脑梗死患者按双盲标准随机分成两组，即联合治疗组和降脂治疗组：联合治疗组45例患者，予口服阿托伐他汀10mg／d，补充叶酸5mg／d，维生素B1275mg／d治疗；降脂治疗组42例患者，只给予阿托伐他汀10mg／d。两组患者同时按缺血性脑卒中诊疗指南进行常规治疗。所有研究对象均取晨起空腹静脉血3ml并立刻送检，采用荧光偏振免疫法（FPIA），严格按照美国雅培公司 AXSYM 提供的全自动免疫分析仪及其配套Hcy试剂盒方法进行测定血清 Hcy水平（正常值4.72～14.72μmo l／L）。空腹低密度脂蛋白－胆固醇（LDL-C）采用全自动生化分析仪测定。用简易智能状况评估表（minimental state examination，MMSE）量表对高脂血症继发脑梗死患者评分。三项指标均于治疗前、治疗10周后进行检测。药物副反应观察包括胃肠道不适、头痛、皮疹、头晕、视觉模糊、味觉障碍、血氨基转移酶可逆性升高、阳萎、失眠、肌肉疼痛、乏力、发烧并伴有血肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿等。

1.3 统计学处理 应用SPSS 11.5统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组均数比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05认为差异有显著性。

2 结 果

2.1 治疗前后各组LDL-C及Hcy水平的比较治疗前伴高脂血症的脑梗死组患者LDL-C及Hcy水平均显著高于对照组（t＝4.31，P＜0.01），而联合治疗组、降脂治疗组间LDL-C及Hcy水平比较差异不明显（t＝0.47，P＞0.05）。两组患者治疗前后LDL-C及Hcy的变化见表1，联合治疗组LDLC及Hcy水平在治疗10周后较治疗前明显下降（t＝2.9，P＜0.05），而降脂治疗组治疗后 LDL-C较治疗前有所下降（P＜0.05），但Hcy下降不明显（t＝0.67，P＞0.5）。治疗10周后的联合治疗组Hcy水平依然高于对照组的正常水平（t＝9.38，P＜0.01）。

表1 治疗前后各组LDL-C及Hcy水平的比较

2.2 两组患者治疗前后认知功能的比较 联合治疗组治疗10周后与治疗前MMSE分数的差为7.02±0.32，降脂治疗组为2.62±1.21。两者差异明显（P＜0.05）。

表2 两组患者治疗前后认知功能的比较

2.3 药物副反应 胃肠道不适为15例，经护胃治疗后完全缓解；血氨基转移酶可逆性升高5例；皮疹2例，自行缓解。

3 讨 论

同型半胱氨酸（Hcy）是细胞内蛋氨酸（Met）代谢产生的一种含巯基的氨基酸，当代谢发生障碍导致Hcy在体内蓄积时即产生高Hcy血症，高Hcy自身氧化产生的氧化应激作用和干扰谷胱甘肽的合成，可以通过对血管内皮、平滑肌细胞、血小板及凝血因子等的影响而导致动脉粥样硬化。已有大量研究证实高Hcy血症是缺血性心脑血管疾病的独立危险因素［1］。高脂血症可以使血小板聚集性增强和血液凝固性增高，导致动脉粥样斑块形成进而引起动脉硬化，动脉硬化是脑梗死发病的基本病因。因此，控制血脂是伴高脂血症的脑梗死患者治疗的基本目标之一，控制血脂能够稳定动脉粥样斑块，阻止动脉硬化的进展，防止脑梗死的再发，并改善血液循环，提高患者的认知功能，改善伴高脂血症的脑梗死患者的预后。

叶酸和维生素B12参与了Hcy的代谢过程，二者缺乏可引起高Hcy血症，同时补充叶酸和维生素B12可以降低血Hcy水平。并且Saposnik发现，补充叶酸和维生素B12五年可使脑卒中的发病风险降低25%［2］。但是Banaa等发现叶酸和维生素B12在降低Hcy的同时并未使患者受益，其可能的原因是叶酸影响内皮细胞而促进动脉粥样硬化和血栓形成［3］。因此，除单纯降低Hcy外，还应注重保护血管内皮，延缓动脉粥样硬化进程的治疗。

他汀类药物可竞争性与HMG-CoA还原酶结合，抑制体内胆固醇的生物合成，能显著降低血胆固醇和低密度脂蛋白，并发挥抗氧化应激作用。ATPⅢ明确指出，降脂治疗的首要目标是降低LDL-C水平，LDL-C每降低1%，血管发病风险也相应地降低1%。Hcy代谢发生障碍，在肝细胞内形成Hcy巯内酯，可与低密度脂蛋白的游离氨基酸形成肽键，从而导致细胞摄取并凝聚低密度脂蛋白，进而影响体内LDL-C的水平。Hordaland研究也经证实血清Hcy水平与血脂具有明显相关性［4］。因此，本研究着重关注了阿托伐他汀与叶酸、维生素B12联合治疗对LDL-C和Hcy水平的影响。

本研究结果显示，阿托伐他汀联合叶酸、维生素B12治疗10周后患者Hcy水平较治疗前明显降低，联合用药效果显著，与仅口服降脂药组患者比较分析，阿托伐他汀与叶酸、维生素B12具有协同降LDL-C和Hcy作用。本研究推测协同作用的机制可能与阿托伐他汀的抗氧化应激作用有关。

提高患者的认知能力有助于改善伴高脂血症的脑梗死患者的生活质量和预后，是脑梗死患者治疗的最终目的之一。本研究比较了控制血脂的同时降低Hcy和单纯控制血脂对患者认知能力的影响，结果显示两组患者在治疗前后MMSE评分均具有统计学差异（P＜0.05），但两组相比较，联合治疗组治疗前后MMSE评分升高幅度高于降脂治疗组（P＜0.05）。提示阿托伐他汀联合叶酸、维生素B12治疗10周后较单纯降脂治疗能更显著地改善伴高脂血症的脑梗死患者的认知功能。

本研究结果同时显示，在治疗10周后两组患者的LDL-C仍处于中国成人血脂异常防治指南中血脂分层的高危水平。联合治疗组患者的Hcy水平虽然明显降低，但仍高于正常水平。可能与阿托伐他汀及叶酸、维生素B12的持续用药时间有关，提示需维持联合用药以获得更好的治疗效果。

总之，阿托伐他汀联合叶酸、维生素B12治疗能够有效地降低伴高脂血症脑梗死患者的LDL-C和Hcy水平，并且明显改善伴高脂血症的脑梗死患者的认知功能，有益于提高伴高脂血症的脑梗死患者的生活质量及改善预后。

1 常 颖，邢 影，韩雪梅，等.血浆同型半胱氨酸水平变化与缺血性脑血管病的关系.中国老年学杂志，2008，28（14）：1296-1298.

2 Saposnik G，Ray JG，Sheridan P，et al.Homocysteine-lowering therapy and stroke risk，severity，and disability：additional findings from the HOPE 2trial.Stroke.2009，40：1365 1372.

3 Banaa KH，Njalstad I et al.Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction.N Engl J Med，2006，13，354（15）：1578-1588.

4 Obeid R，Herrmann W.Homocysteine and cholesterol：guilt by association？Stroke，2009，40（4）：1365-1372.