Peutz-Jeghers综合征小肠息肉的诊治技术现状和药物治疗进展

袁柏思，汪芳裕

南京军区南京总医院消化内科，江苏 南京 210002

Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers syndrome，PJS)是一种较少见的常染色体显性遗传性综合征，LKB1/STK11为PJS的相关致病基因，本病特征性的临床表现为皮肤、黏膜黑色素斑和胃肠道多发错构瘤性息肉。PJS的息肉可发生在胃肠道的任何部位，按发病率的高低依次为小肠(空肠＞回肠＞十二指肠)、结肠、胃、直肠[1]。息肉可继发消化道出血、肠梗阻、肠套叠、恶变等多种严重并发症。研究提示:PJS患者从出生至20多岁时发生肠套叠的风险达50%，导致肠套叠的息肉直径一般＞15 mm，其中95%的肠套叠发生在小肠，92.5%需要手术治疗[2]，由此可见小肠息肉对PJS患者的危害最大。因此，对小肠息肉的及时检测和切除，不仅有利于减少各种并发症，而且可以减少手术干预。本文将对PJS息肉的各种检测和治疗方法的优劣性及最新的药物治疗进行阐述，以进一步指导临床应用。

1 诊断技术

1.1 腹部超声 常规腹部超声检查可发现小肠腔内的大息肉，以及由息肉所致的肠套叠，其声像图多表现为“月牙征”或“假肾征”(见图1)[3-4]，检查者可以通过改变患者体位观察息肉的活动度，彩色多普勒技术还能显示息肉内部血供情况。但腹部超声存在以下不足:仅能检测到直径＞1.5 cm的息肉，成簇的息肉还易被误认为大息肉[5];肠管内容物、肠道气体干扰及小肠蠕动，常致图像显示不清，易出现假阳性或假阴性。肠道疾病检查前患者若能做好充分的准备，如空腹、清洁肠道等，则可减少肠道气体的干扰;小肠灌水超声既可根据肠道充盈时间和肠道各段的声像图特征性变化，作出相对定位诊断，又可根据毗邻脏器关系诊断肿块来源;还可通过动态观察肠腔液体有无流入肿块内鉴别肠内外肿块。超声检查因其简便、快速、价廉和无创，可用于PJS患者小肠息肉的常规筛查以及并发肠套叠患者的检查，特别是危重患者的床边检查。

图1 B超示:肠套叠在超声下表现为“假肾征”Fig1 Abdominal ultrasound showing kidney-shaped mass of intussuscepted bowel

1.2 消化道造影 消化道造影可清晰显示较大的小肠息肉，表现为边缘清晰的肿块推压周围肠管呈充盈缺损改变，小肠气钡双重造影不仅可以观察到息肉的部位及大小，而且能动态观察其周围黏膜改变和钡剂通过情况，还能观察病变部位的肠道狭窄以及肠套叠引起的不全肠梗阻，在低张情况下，息肉表现为环形，低密度透亮影，少数可见靶征，小肠多发息肉可呈簇状、葡萄状或无数杂乱的网眼状透亮影，黏膜形状紊乱不清(见图2);息肉并发小肠套叠时近段肠管扩张，病变肠管呈典型的弹簧状黏膜皱襞影。此检查已开展多年，积累了丰富的经验，在透视下进行，较直观，对肿块(主要表现为充盈缺损)和肠腔狭窄的显示较有利。但目前仍有不足之处[6]，比如肠管周围的病变较难诊断，而且对于＜1 cm的息肉，造影较难发现，对可能发生肠梗阻患者不宜行此项检查，长期随访监测息肉的患者，将会接受较多的X线辐射。

图2 消化道钡餐示:小肠多发息肉呈簇状、葡萄状或无数杂乱的网眼状透亮影Fig2 Barium meal showing multiple polyps were clustered，grape-like or numerous messy mesh-like translucent shadow in the small intestine

1.3 腹部CT 对于PJS的小肠息肉，腹部CT上可显示肠管内肿块的多发、密度不均及其强化特点，以及息肉引起的肠套叠、肠梗阻表现。肠套叠由外层肠管、中间层(套叠肠段的折入部)、内层肠管(套叠肠段的折返部)及系膜组织组成，表现为同心圆或腊肠样改变。在CT上的特征性表现是肠管内软组织肿块近侧肠管可见“靶”征或“腊肠”样改变(见图3)。当肠管套叠的长轴与射线垂直时，CT上表现为“靶”征;当肠管套叠的长轴与射线平行时，CT上表现为“腊肠”状改变。平扫CT图像上，内层和中间层肠管间见脂肪密度影;增强后，可见肠系膜血管影。CT检查还能够显示胃肠道壁层增厚和病变对腔外结构的侵犯，以及腹部其他病变的情况。但由于息肉与肠管组织对比度差别不大，CT对于息肉的检出率较低，难以检测到＜5 mm的小息肉，对于大的息肉也较难准确判断其大小，使其在小肠息肉的检测方面受到限制。

图3 CT示:肠套叠表现为同心圆状改变(A)或“腊肠”样改变(B)Fig3 CT scan of intussusception showing a doughnut-shaped mass(A)and allanto-like of right sided colo-ileocecal junction intussusception(B)

1.4 腹部MRIMRI显像的特点:软组织对比度好，对对比剂增强的敏感性高，能直接多平面成像，能进行多序列、多方位成像，无射线辐射，并能显示肠壁厚度、肠腔内外的结构，能提供丰富的诊断信息。而且MRI能清楚地显示小肠的解剖结构，并能准确地显示小肠病变的部位和范围，对区别小肠肿瘤性疾病及非肿瘤性疾病具有较高准确性。而且能够较准确地判断小肠梗阻的部位、范围和性质。新近出现的MR小肠灌肠造影(magnetic resonance enteroclysis，MRE)结合传统小肠造影的优点和磁共振形态学成像性能，使MR从纯形态学图像诊断发展成为功能与形态相结合的检查方法。在发现小息肉(大小约0.5 cm)方面MRE较消化道钡餐具有更高的敏感性，而且MRE不易漏掉较大的息肉，并能够更准确地评估息肉的大小和部位，同时进一步判断息肉是否有恶变[7]。MRE检测的息肉大小一般需＞5 mm，对于5～15 mm的息肉，MRI的检出率要低于内镜，MRE和内镜检查的一致性为72.6%，而对于＞15 mm的息肉，两种检查方法的符合率为93%，检测时仰卧位联合俯卧位对＜15 mm的息肉有更高的检出率[8-9]。但由于本检查耗时较长，费用也较高，部分病情严重者无法行此项检查，而且MRE检查需要肠道清洁良好及肠管充分扩张，同时要求小肠适宜的充盈至关重要，其临床应用受到一定程度的限制。

1.5 胶囊内镜 胶囊内镜可检查小肠全程，具有操作方便、无创性、容易耐受、无需镇静剂、安全性好、检查时及检查后均无明显不适等优点，对PJS患者小肠息肉的监测具有重要价值。欧洲的指南推荐胶囊内镜作为监测PJS小肠息肉的首选检查方法[10]。对于＜5 mm的息肉，其他影像学检查难以检出，但胶囊内镜很容易发现，对于6～10 mm的息肉，胶囊内镜的检出率要高于其他影像学检查方法，而对于＞10 mm的息肉，胶囊内镜和其他影像学检查都有很高的检出率(见图4)[8，11-12]，而且胶囊内镜发现息肉将对息肉的治疗策略产生重要的影响，将决定息肉的下一步治疗方式，是否采取内镜下或/和外科手术治疗[13]，此外，胶囊内镜检查较其他影像学检查有更好的舒适度，更容易被患者接受[6，8]。但对于息肉的大小和位置判断方面，胶囊内镜的准确性有限[14]，而且有研究提示，对于较大的息肉，胶囊内镜有20%的漏检率[15]。同时本检查存在肠道清洁度依赖度高、设备及检查费用昂贵、无法取活检及镜下治疗等缺点。另外，胶囊内镜检查不适用于有梗阻倾向的患者。

图4 胶囊内镜示:小肠多发息肉Fig4 Capsule endoscopy showing mutiple small sessile(A)and pedunculated(B)polyps in small bowel

1.6 小肠镜 双气囊小肠镜(double-balloon endoscopy，DBE)具有安全性高、几乎无创、可重复检查、检查效果确切等优点。经口和经肛对接检查可以对整个胃肠道进行检查，对PJS息肉的大小、形态、位置的判断准确，而且可发现套叠的肠管及尝试进行复位(见图5)，并可取活检，但存在操作复杂费时、检查时需麻醉、设备和检查费用较昂贵等缺点，而PJS患者因既往的腹部手术史引起的肠黏连，将影响小肠的完整检查率[16]。此外，DBE检查的并发症(肠穿孔、消化道出血、肠系膜撕裂、急性胰腺炎、继发感染等)虽少，但均较严重。目前较少作为PJS息肉常规检测方法，更多的是利用该检查进行内镜下息肉切除治疗或联合外科手术治疗。

2 治疗技术

PJS患者小肠多发息肉，常常会引起腹痛、腹胀，甚至出现肠梗阻、肠套叠等严重并发症，往往需要外科手术治疗，但随着微创治疗技术的进步及内镜的发展，很多以往需要外科手术治疗的病例已在内镜下或手术联合内镜治疗的方法下得到解决，以下将对PJS患者各种小肠息肉的治疗方法进行阐述。

2.1 开腹手术 传统的开腹手术主要是针对小肠息肉所致的并发症，如肠梗阻、肠套叠、消化道出血、息肉癌变等，此法有很好的手术视野，能够让术者方便检查肠道息肉位置并摘除息肉，对息肉较密集部位行相应肠段切除，对于肠套叠的肠管可进行手法复位，还能够在直视下判断肠管的血供情况，必要时行小肠切除术，但单纯开腹手术的缺陷显而易见，手术创伤大、肠管切开术后易发生肠黏连、小肠切除过多引起的术后短肠综合征，大部分患者的多发息肉需要多次手术治疗，这会给患者造成严重的生理创伤和巨大的心理压力。

图5 小肠镜示:回肠套叠进结肠(A)及小肠息肉(B)Fig5 Double-balloon enteroscopy showing a giant segment of the intussuscepted intestine and a pedunculated polyp in jejunum

2.2 术中内镜 小切口开腹术中内镜治疗PJS患者的小肠多发息肉是结合内镜和手术优势的微创治疗，具有以下优点:一次操作可切除多枚息肉，息肉清除率高，效果显著，对于数年后发生肠梗阻、肠套叠的几率明显减少[17-18];创伤小，需要切开和切除的肠管明显减少，与单纯开腹手术相比属于微创治疗;手术较安全，术中如发生出血、穿孔等并发症，可由外科医师及时处理，术后严重并发症发生率低;必要时可反复治疗而无须切除肠段，避免了多次外科手术切除过多的小肠导致短肠综合征;术中内镜还可了解外科手术探查的“盲区”(如十二指肠水平部)有无息肉，同时可对确定肠管切开部位进行指导[19]。但术中内镜下治疗将延长手术时间，可能在息肉切除后出现不易发现的小肠出血和穿孔被遗漏而需再次手术探查。

2.3 双气囊小肠镜下息肉切除 双气囊小肠镜自问世至今对小肠疾病的诊治取得了巨大进步，已由原来的检查手段过渡到治疗内镜，DBE为PJS患者的小肠息肉提供了一种新的治疗手段，已有多项研究证实其在PJS息肉切除中的应用价值。该技术治疗小肠息肉具有以下优势[20-22]:与开腹手术相比创伤较小，不会造成传统手术切除小肠所致的短肠综合征;该技术疗效显著，安全性相对较高，息肉可在内镜下圈套切除，一次操作可切除多枚小肠息肉，可重复治疗。该法属于局部治疗手段，可使部分患者延长手术的间隔时间，甚至避免开腹手术。除了息肉切除方面的应用，DBE还可通过非手术的方法治疗小肠套叠[23]。不足之处是无法一次性切除所有的小肠息肉，部分患者因既往手术史导致的肠黏连影响进镜深度，而无法完全切除较大息肉，同时存在前面所述的小肠镜检查各种并发症。

2.4 腹腔镜辅助的小肠镜下息肉切除 小肠镜下切除PJS患者的小肠息肉已阐述，但很多PJS患者因为既往的肠梗阻、肠套叠行手术治疗，有一定的肠黏连，导致小肠镜进镜深度受限，而无法检查整个小肠，更无法清除有潜在套叠及癌变风险的大息肉，而且小肠镜下息肉切除至少需2次(经口、经肛)来完成，而再次开腹手术对患者来说又是一次大的创伤并有可能导致短肠综合征，腹腔镜由于其创伤小，且能够松解腹腔肠管的黏连，而被应用到PJS患者联合小肠镜下息肉切除。在完成肠黏连松解术后，小肠镜能够一次性的完成整个小肠的检查和息肉切除，对于小肠镜下治疗出现的出血、穿孔等并发症，腹腔镜能及时的发现和处理[24-25]。此技术的不足之处在于操作时间较长，容易并发术后肠梗阻。

综上所述，小肠息肉检测和治疗方法的优劣性比较详见表1、表2，PJS小肠息肉的及时检测和治疗对患者病情的发展及预后将产生重要的影响。因此，根据病情及条件采用合适的检测和治疗方法将有利于减少各种并发症及手术干预。

3 药物的预防性治疗

上述目前临床上应用的PJS小肠息肉的诊治技术，对小肠息肉的预防和治疗都是被动而且有限的，针对PJS息肉的药物治疗和预防正在研发之中，环氧化酶(COX)及其抑制剂是近几年研究的热点之一。Rossi等[26]通过动物实验发现，LKB1基因失活的鼠可发生类似人的PJS胃肠道息肉病，其息肉的COX-2表达增高。Wei等[27]研究了9个PJS家系11例患者的胃肠道息肉，发现82%的PJS息肉和所有癌肿均有COX-2的过度表达。De Leng等[28]的研究结果也有类似发现。这些研究提示COX-2可能作为息肉治疗的干预靶点，目前COX-2抑制剂已有少量地应用于PJS患者的报道，芬兰的一个研究利用塞来昔布治疗6例PJS患者，结果显示治疗6个月后2例PJS患者的胃息肉明显减少[29]。国内也有单位进行了塞来昔布治疗PJS消化道息肉的临床实验，共入组8例，其中3例于服药1个月后因出现过敏性皮疹而停药，2例于服药2个月后因出现消化道出血而停药，完成6个月疗程者2例，完成9个月疗程者1例，3例患者完成疗程后复查电子小肠镜显示:息肉的分布、大小均趋于缩小[30]。上述研究提示COX-2抑制剂对PJS息肉有一定的治疗效果，但COX-2抑制剂的临床应用主要为家族性腺瘤性息肉病预防癌变，由于PJS息肉为错构瘤性，与腺瘤性息肉不同，其对PJS息肉生长的抑制效果也就与腺瘤性息肉有较大差别，因此目前小样本的研究结果显示效果有限提示需进一步寻找其他的靶向治疗药物。

表1 Peutz-Jeghers综合征小肠息肉检测方法评价Tab1 Evaluation the approaches for detection of small-bowel polyps with Peutz-Jeghers syndrome

表2 Peutz-Jeghers综合征小肠息肉治疗方法评价Tab2 Evaluation the approaches for treatment of small-bowel polyps with Peutz-Jeghers syndrome

另一类有望应用于PJS息肉治疗的药物是mTOR信号通路抑制剂，此类药物有:雷帕霉素、特癌适(Temsirolimus)、依维莫司(Everolimus)。动物实验研究证实:mTOR参与介导 PJS小鼠模型的肿瘤代谢[31]。研究均证实:PJS小鼠模型在经雷帕霉素治疗后，其肿瘤负荷明显减少，并且其息肉的血管形成明显受抑制[32-33]，Klümpen 等[34]用依维莫司治疗 1 例由PJS而诱发的晚期胰腺癌患者，其胰腺癌灶明显缩小。由于此类药物副反应较多，应用于PJS息肉的治疗尚未见报道，因此需要进一步的临床试验去证实其疗效。

研究发现EGFR和VEGF在PJS患者及动物模型的消化道息肉中均呈现高表达，且VEGF是mTOR通路的下游分子[35-36]。提示针对 EGFR、VEGF及其受体的靶向药物也可能能够抑制PJS消化道息肉的发展，但目前尚缺乏这方面的动物及临床研究。

中医药治疗息肉是我国的特色，目前对胃肠道息肉治疗有一定效果的是古方“济生乌梅丸”，但尚缺乏对PJS息肉治疗的研究，而且中药的成分复杂，经验性成分大，难以标准化，对效果的评估较难，限制了研究及应用。

总之，PJS小肠息肉的诊断和治疗仍是目前的难点，且本病少见，研究起来有一定困难，需要更多的基础及临床研究对息肉发生发展进行研究，并在此基础上研发新的有效的治疗药物。

[1]Utsunomiya J，Gocho H，Miyanaga T，et al.Peutz-Jeghers syndrome:its natural course and management[J].Johns Hopkins Med J，1975，136(2):71-82.

[2]van Lier MG，Mathus-Vliegen EM，Wagner A，et al.High cumulative risk of intussusception in patients with Peutz-Jeghers syndrome:time to update surveillance guidelines[J].Am J Gastroenterol，2011，106(5):940-945.

[3]Dean AJ，Lafferty K，Villanueva TC.Emergency medicine bedside ultrasound diagnosis of intussusception in a patient with chronic abdominal pain and unrecognized Peutz-Jeghers syndrome[J].J Emerg Med，2003，24(2):203-210.

[4]Wang H，Luo T，Liu WQ，et al.Clinical presentations and surgical approach of acute intussusception caused by Peutz-Jeghers syndrome in adults[J].J Gastrointest Surg ，2011，15(12):2218-2225.

[5]Kurugoglu S，Aksoy H，Kantarci F，et al.Radiological work-up in Peutz-Jeghers syndrome [J].Pediatr Radiol，2003，33(11):766-771.

[6]Postgate A，Hyer W，Phillips R，et al.Feasibility of video capsule endoscopy in the management of children with Peutz-Jeghers syndrome:a blinded comparison with barium enterography for the detection of small bowel polyps[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2009，49(4):417-423.

[7]Korman U，Kurugoglu S，Ogut G.Conventional enteroclysis with complementary MR enteroclysis:a combination of small bowel imaging[J].Abdom Imaging，2005，30(5):564-575.

[8]Gupta A，Postgate AJ，Burling D，et al.A prospective study of MR enterography versus capsule endoscopy for the surveillance of adult patients with Peutz-Jeghers syndrome[J].AJR Am J Roentgenol，2010，195(1):108-116.

[9]Maccioni F，Al Ansari N，Mazzamurro F，et al.Surveillance of patients affected by Peutz-Jeghers syndrome:diagnostic value of MR enterography in prone and supine position [J].Abdom Imaging，2012，37(2):279-287.

[10]Beggs AD，Latchford AR，Vasen HF，et al.Peutz-Jeghers syndrome:a systematic review and recommendations for management[J].Gut，2010，59(7):975-986.

[11]Caspari R，von Falkenhausen M，Krautmacher C，et al.Comparison of capsule endoscopy and magnetic resonance imaging for the detection of polyps of the small intestine in patients with familial adenomatous polyposis or with Peutz-Jeghers’syndrome[J].Endoscopy，2004，36(12):1054-1059.

[12]Schulmann K，Hollerbach S，Kraus K，et al.Feasibility and diagnostic utility of video capsule endoscopy for the detection of small bowel polyps in patients with hereditary polyposis syndromes[J].Am J Gastroenterol，2005，100(1):27-37.

[13]Brown G，Fraser C，Schofield G，et al.Video capsule endoscopy in peutz-jeghers syndrome:a blinded comparison with barium followthrough for detection of small-bowel polyps[J].Endoscopy，2006，38(4):385-390.

[14]Mata A，Llach J，Castells A，et al.A prospective trial comparing wireless capsule endoscopy and barium contrast series for small-bowel surveillance in hereditary GI polyposis syndromes[J].Gastrointest Endosc，2005，61(6):721-725.

[15]Soares J，Lopes L，Vilas Boas G，et al.Wireless capsule endoscopy for evaluation of phenotypic expression of small-bowel polyps in patients with Peutz-Jeghers syndrome and in symptomatic first-degree relatives[J].Endoscopy，2004，36(12):1060-1066.

[16]Ohmiya N，Nakamura M，Takenaka H，et al.Management of smallbowel polyps in Peutz-Jeghers syndrome by using enteroclysis，doubleballoon enteroscopy，and videocapsule endoscopy[J].Gastrointest Endosc，2010，72(6):1209-1216.

[17]Oncel M，Remzi FH，Church JM，et al.Benefits of’clean sweep’in Peutz-Jeghers patients[J].Colorectal Dis，2004，6(5):332-335.

[18]Edwards DP，Khosraviani K，Stafferton R，et al.Long-term results of polyp clearance by intraoperative enteroscopy in the Peutz-Jeghers syndrome[J].Dis Colon Rectum，2003，46(1):48-50.

[19]Pennazio M，Rossini FP.Small bowel polyps in Peutz-Jeghers syndrome:management by combined push enteroscopy and intraoperative enteroscopy[J].Gastrointest Endosc，2000，51(3):304-308.

[20]Sakamoto H，Yamamoto H，Hayashi Y，et al.Nonsurgical management of small-bowel polyps in Peutz-Jeghers syndrome with extensive polypectomy by using double-balloon endoscopy[J].Gastrointest Endosc，2011，74(2):328-333.

[21]Gao H，van Lier MG，Poley JW，et al.Endoscopic therapy of smallbowel polyps by double-balloon enteroscopy in patients with Peutz-Jeghers syndrome[J].Gastrointest Endosc，2010，71(4):768-773.

[22]Ohmiya N，Taguchi A，Shirai K，et al.Endoscopic resection of Peutz-Jeghers polyps throughout the small intestine at double-balloon enteroscopy without laparotomy[J].Gastrointest Endosc，2005，61(1):140-147.

[23]Miura Y，Yamamoto H，Sunada K，et al.Reduction of ileoileal intussusception by using double-balloon endoscopy in Peutz-Jeghers syndrome(with video)[J].Gastrointest Endosc，2010，72(3):658-659.

[24]Ross AS，Dye C，Prachand VN.Laparoscopic-assisted double-balloon enteroscopy for small-bowel polyp surveillance and treatment in patients with Peutz-Jeghers syndrome[J].Gastrointest Endosc，2006，64(6):984-988.

[25]Ingrosso M，Prete F，Pisani A，et al.Laparoscopically assisted total enteroscopy:a new approach to small intestinal diseases[J].Gastrointest Endosc，1999，49(5):651-653.

[26]Rossi DJ，Ylikorkala A，Korsisaari N，et al.Induction of cyclooxygenase-2 in a mouse model of Peutz-Jeghers polyposis[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2002，99(19):12327-12332.

[27]Wei C，Amos CI，Rashid A，et al.Correlation of staining for LKB1 and COX-2 in hamartomatous polyps and carcinomas from patients with Peutz-Jeghers syndrome[J].J Histochem Cytochem，2003，51(12):1665-1672.

[28]De Leng WW，Westerman AM，Weterman MA，et al.Cyclooxygenase 2 expression and molecular alterations in Peutz-Jeghers hamartomas and carcinomas[J].Clin Cancer Res，2003，9(8):3065-3072.

[29]Udd L，Katajisto P，Rossi DJ，et al.Suppression of Peutz-Jeghers polyposis by inhibition of cyclooxygenase-2[J].Gastroenterology，2004，127(4):1030-1037.

[30]Gu GL，Wei XM，Xu LM，et al.Preventative treatment of Peutz-Jeghers syndrome [J].Chin J Gastroenterol Hepatol，2012，21(4):380-382.顾国利，魏学明，徐丽梅，等.Peutz-Jeghers综合征预防性治疗的研究[J].胃肠病学和肝病杂志，2012，21(4):380-382.

[31]Shackelford DB，Vasquez DS，Corbeil J，et al.mTOR and HIF-1alpha-mediated tumor metabolism in an LKB1 mouse model of Peutz-Jeghers syndrome[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2009，106(27):11137-11142.

[32]Kuwada SK，Burt R.A rationale for mTOR inhibitors as chemoprevention agents in Peutz-Jeghers syndrome [J].Fam Cancer，2011，10(3):469-472.

[33]Robinson J，Lai C，Martin A，et al.Oral rapamycin reduces tumour burden and vascularization in Lkb1(+/-)mice[J].J Pathol，2009，219(1):35-40.

[34]Klümpen HJ，Queiroz KC，Spek CA，et al.mTOR inhibitor treatment of pancreatic cancer in a patient with Peutz-Jeghers syndrome[J].J Clin Oncol，2011，29(6):e150-e153.

[35]McGarrity TJ，Peiffer LP，Billingsley ML.Overexpression of epidermal growth factor receptor in Peutz-Jeghers syndrome [J].Dig Dis Sci，1999，44(6):1136-1141.

[36]Brugarolas J，Kaelin WG.Dysregulation of HIF and VEGF is a unifying feature of the familial hamartoma syndromes[J].Cancer Cell，2004，6(1):7-10.