达英-35和二甲双胍对多囊卵巢综合征患者性激素水平及胰岛素抵抗的影响

裴慧琳

黑龙江省大庆油田总医院妇产科，黑龙江大庆 163311

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是妇科的常见病、多发病，其以慢性无排卵、促黄体生成素（LH）水平升高及伴有不同程度的高雄激素血症（HA）等为主要特征[1]。随着对其病因及发作机制的不断深入研究，高胰岛素血症（HI）及胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）已被证实在其发病机制中具有重要作用[2]。因此，PCOS的治疗临床上使用以二甲双胍为代表的胰岛素增敏剂为主。

二甲双胍作为一种对胰岛素敏感的药物，研究已证实，其具有降低HI，改善IR，纠正PCOS患者高雄激素血症和高黄体生成激素血症，改善卵巢排卵功能，使患者恢复正常月经，改善肥胖、多毛等作用[3]。而达英-35是一种口服避孕药，含环丙孕酮2 mg和炔雌醇35 μg，能有效调整月经周期。研究证实，单用达英-35治疗PCOS 6个周期后，高雄激素体征如多毛、痤疮可明显改善，LH、睾酮（T）明显下降，卵巢体积明显缩小[4]。

本研究在上述研究的基础上旨在探讨达英-35和二甲双胍联用对多囊卵巢综合征患者对性激素水平及胰岛素敏感性的影响机制，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

2011年6月～2012年6月在我院治疗PCOS患者56例，均签署知情同意书，符合2003年美国生殖医学会鹿特丹会议制订的诊断标准[5]：①排卵稀发、减少或无排卵；②高雄激素血征的临床和（或）生化证据；③超声检查确定有多囊卵巢，即每侧卵巢至少有10个以上直径＜10 mm的卵泡，呈项链征。以上三项中符合两项即可诊断，所有受试者肝肾功能均正常，并除外垂体、肾上腺和甲状腺等内分泌疾病。所有患者均停用激素类药及促排卵药2个月以上。年龄 41～84 岁，平均（26.2±2.8）岁，不孕时间为 1～13 年，平均（3.6±1.2）年。月经稀发32例，闭经18例，频发6例。全部患者均有已婚或有性生活史。56例PCOS患者随机分为治疗组和对照组，各28例。两组患者的平均年龄、不孕比率、体质量指数（BMI）及临床表现等基础资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组患者的临床资料见表1。

表1 两组临床资料比较

1.2 治疗方法

两组均于月经或撤退性出血的第1天起服达英-35（含炔雌醇0.035 mg和醋酸环丙孕酮2 mg，德国先灵公司）1片/d，连服21 d，待月经来潮后第5天开始下一周期，共6个周期。治疗组同时给予二甲双胍片（商品名：格华止，上海施贵宝药业公司，250 mg/片），750～1 500 mg/d，三餐饭后服用，连服6个月。

1.3 检测方法

所有研究对象均晨起采集肘静脉血15 mL，于3 000 r/min离心10 min分离血清置-20℃保存待测。空腹胰岛素（FINS）、性激素检测采用免疫化学发光度量分析法（化学发光仪产自美国IMMULITE）；空腹血糖（FPG）测定采用微量血糖仪；根据FPG和FINS计算稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。 性激素检测指标包括 LH、促卵泡生成素（FSH）、T、雌激素（E2）。

1.4 统计学方法

采用的SPSS 16.0软件分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，计数资料采用 χ2检验，以 P ＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床症状及月经恢复情况

治疗组28例患者治疗后20例多毛、痤疮症状均明显改善，且8例闭经患者用药期间6例月经来潮，20例月经紊乱者中16例恢复月经周期，其中13例妊娠。对照组28例PCOS患者中，10例闭经患者用药期间4例月经来潮，18例月经紊乱者中10例恢复月经周期，其中10例妊娠。

2.2 两组治疗前后性激素及胰岛素抵抗指数的变化情况比较

对照组治疗后LH、T较治疗前明显降低，E2较治疗前明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。而FSH、HOMA-IR治疗前后未见明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组LH、FSH、T及HOMA-IR治疗后均较治疗前明显降低，而E2较治疗前明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后性激素及胰岛素抵抗指数的变化情况比较（±s）

表2 两组治疗前后性激素及胰岛素抵抗指数的变化情况比较（±s）

注：与对照组治疗后比较，t=2.23，▲P ＜ 0.05；t=2.34，△P ＜ 0.05；t=2.16，*P ＜ 0.05；t=14.67，▽P ＜ 0.05；t=2.17，#P ＜ 0.05

组别 时间 例数 LH（U/L） FSH（U/L） T（nmol/L） E2（pmol/L） HOMA-IR治疗组t值P值对照组t值P值治疗前治疗后治疗前治疗后28 28 28 28 16.52±4.36 6.72±1.85▲7.135＜0.05 15.91±4.88 8.45±2.39 6.581＜0.05 5.81±1.41 3.06±1.05△2.327＜0.05 5.74±1.29 5.49±1.78 0.230＞0.05 6.74±2.55 1.63±0.41*3.823＜0.05 6.26±2.72 3.15±0.23 2.527＜0.05 12.49±3.96 119.77±16.89▽17.175＜0.05 12.86±2.15 71.27±7.86 15.758＜0.05 1.80±0.72 0.97±0.15#3.397＜0.05 1.73±0.95 1.62±0.39 0.493＞0.05

2.3 两组排卵受孕情况比较

治疗组排卵率、受孕率分别明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。且流产率低于对照组，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。 见表3。

表3 两组排卵受孕情况比较[n（%）]

2.4 不良反应

治疗开始两组患者均出现恶心、呕吐等胃肠症状，但均能耐受，均顺利完成整个疗程的治疗。整个治疗期间未发生严重的不良反应，两组患者治疗前后肝肾功能也未见明显变化。

3 讨论

PCOS是生育年龄妇女常见的内分泌紊乱性疾病之一，临床表现为月经稀发或闭经、不孕多毛、肥胖、痤疮等。目前有关研究发现，IR及HI可能是PCOS发生的主要病理基础[6]。

IR产生HI，过多的胰岛素直接作用于卵巢受体或者刺激LH分泌，同时高胰岛素还可抑制肝脏合成性激素结合球蛋白（SHGB）和胰岛素生长因子结合蛋白1（IGFBP-1）而使游离睾酮和IGF-1升高，而后者又通过受体刺激卵泡膜细跑P450c17酶基因表达而使卵巢雄激素水平持续升高，高雄激素又加剧胰岛素抵抗，形成恶性循环[7-8]。

达英35是一种口服避孕药（醋酸环丙孕酮2 mg+乙炔雌二醇35～50 g），能抑制垂体分泌促性腺激素特别是LH的分泌。它可以竞争双氢睾酮受体，抑制5α-还原酶活性，从而抑制促性腺激素分泌，其中的乙炔雌二醇可以刺激肝脏SHGB的合成增加，减少了游离睾酮水平[9]。本组资料显示，对照组治疗后LH、T较治疗前明显降低，E2较治疗前明显升高（P＜0.05），而 FSH、HOMA-IR治疗前后未见明显变化（P＞0.05）。且有研究表明，达英-35有降低胰岛素敏感性，加重其IR的不良反应及不能改善的异常糖脂代谢状态，仍需进一步扩大样本量进行深入研究证实。

二甲双胍是双胍类降糖药之一，是胰岛素增敏剂，通过促进肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取及利用，抑制或延缓胃肠道对葡萄糖吸收，使胰岛素水平下降，雄激素合成减少，从而减轻IR，因此使用胰岛素增敏剂二甲双胍可改善PCOS的IR状态，有助于恢复卵巢功能[10]。本组研究结果显示，治疗组LH、FSH、T及HOMA-IR治疗后均较治疗前明显降低，而E2较治疗前明显升高（P＜0.05），与宋晓风等[11]报道的观点基本一致。且还有研究证实，二甲双胍还能提高妊娠率和减少流产率，但对月经改善不理想[12]。本组资料显示，治疗组排卵率、受孕率分别明显高于对照组（P＜0.05），且流产率低于对照组（P＜0.05），与上述观点是一致的。

综上所述，达英-35和二甲双胍联用具有协同作用，能更有效地降低LH、T，纠正PCOS代谢紊乱，显著改善PCOS患者的内分泌情况，提高排卵率和妊娠率，且IR相关指标得到明显改善，但仍需大量临床随机对照研究的进一步证实。

[1]乐杰.妇产科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2008：315-318.

[2]苗晋华，安爱军，郝晓菁.二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的研究进展[J].实用药物与临床，2009，12（2）：130-131.

[3]ZHANG Jing，XU Liangzhi，WU Taixiang，et al.The efects of Diane-35 and meformin in treatment of polycystic ovary syndrome：an updmed systematic review[J].Gynecol Endocrinol，2008，24（10）：590-600.

[4]张贤莉.二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的临床观察[J].临床合理用药杂志，2010，3（10）：70-71.

[5]袁雄洲，苑国富，张新颖，等.多囊卵巢综合征患者性激素水平与胰岛素抵抗相关性分析[J].标记免疫分析与临床，2012，19（1）：8-9.

[6]Jones MR，Wilson SG，Muiiin BH，et al.Polymorphism of the follistatin gene in polycystic ovary syndrome[J].Mol Hum Reprod，2007，13（4）：237-241.

[7]Khorram O，Helliwell JP，Katz S，et al.Two weeks of metformin improves clomilphhene citrate-induced ovulation and metabolic profiles in women with polyeystic ovary syndrome[J].Fertil Stefil，2006，85（5）：1448-1451.

[8]李剑，杜帅先，胡丽华.多囊卵巢综合征性激素水平检测[J].临床血液学杂志，2009，22（4）：204-205.

[9]罗金，尹太郎，王雅琴，等.黄芪多糖联合达英-35对多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗、雄激素及脂代谢的影响[J].中国误诊学杂志，2009，9（28）：6812-6813.

[10]蔡春环，翟军，魏秀臻.二甲双胍联合达英-35治疗多囊卵巢综合征胰岛素抵抗患者的疗效观察[J].中国医学创新，2009，6（5）：11-12.

[11]宋晓风，石峻，马雁南.达英-35联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征 52 例[J].陕西医学杂志，2010，39（6）：707-708.

[12]孙世艳，王真.二甲双胍对多囊卵巢综合征合并高胰岛素血症患者血清胰岛素及性激素的影响[J].黑龙江医学，2010，34（7）：506-507.