慢性乙型肝炎肝病患者骨质疏松性椎体压缩骨折的调查研究

张强，成军，赵昌松，袁征，蔡娟，万钢，李鑫

（首都医科大学附属北京地坛医院骨科，北京 100015）

慢性肝病骨营养障碍是慢性肝病的主要并发症之一，包括骨软化症、骨量减少和骨质疏松症等。骨质疏松症的主要表现是：全身骨量减少、骨小梁变细、断裂、数量减少，皮质骨多孔、变薄为特征，以致骨的脆性增高，骨折危险性明显增加增加的一种全身性骨病[1,2]，本研究利用超声骨密度检查仪测定慢性肝病及健康对照组的骨密度，同时对患者做胸腰椎X线检查，调查慢性乙型肝炎肝病骨质疏松性椎体压缩骨折的患病情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院就诊的慢性乙型肝炎患者300例（伴有或不伴有肝硬化为观察组），男180例，女120例；年龄30～60岁，平均48岁；其中不伴肝硬化95例（记为不伴肝硬化组），慢性乙型肝炎合并肝硬化患者205例，每例患者均经临床确诊，病程2～15年，平均3年；应用Child-Pugh分级：A级69例，B级62例，C级74例（三组分别记为肝硬化A组、肝硬化B组、肝硬化C组）和对照组；健康志愿者100例，男60例，女40例；年龄30～60岁，平均45岁；两组研究对象均经临床确定排除可能影响骨质疏松的其他疾病，如肾脏疾病、糖尿病、甲状腺功能减退、原发性胃肠道疾病等，均未进行骨质疏松方面的治疗。

1.2 仪器与方法

以Achilles Express超声骨密度测定仪（GE公司，美国）对受试者右足跟骨进行测定，测量指标包括宽波段超声衰减（Broadband Ultrasound Attenuation，BUA）、超声速度（Speed Of Sound，SOS）和硬度指数（SI），其中SI值按如下公式由仪器自动给出：SI=0.67×BUA+0.28×SOS-420。测量工作由经过专门培训的专人负责，每次检查前进行仪器质量保证。

1.3 诊断标准 硬度指数以T值表示，T值=（所测骨密度值-正常年轻人群平均骨密度）/正常年轻人群骨密度的标准差。跟骨骨密度较同性别成人峰值骨量均值下降2.5个标准差或以上为骨质疏松，下降1个标准差以上但未达到2.5个标准差者为骨量减少，以此来判断跟骨密度情况。

1.4 影像学检查 以GE通用X线机进行胸腰椎X线片检查，诊断椎体压缩性骨折，记录椎体压缩骨折的部位，节段，以及发生骨折的原因。

1.5 统计学方法 数据应用SPSS 11.0软件进行统计学分析，定量数据以均数±标准差（）表示，组间比较采用方差分析，多重比较采用SNK检验，定性资料采用频率和率进行统计学描述组间比较采用X2检验，P＜0.05为差异具有显著性统计学意义。

2 结果

2.1 各组跟骨SI、骨质疏松发生率

慢乙肝组的跟骨SI（83.99±11.86）与对照组跟骨SI（98.73±13.19）比较差异均有统计学意义（F=104.9，P＜0.001）。慢乙肝组（92.09±13.45）、肝硬化 A 组（93.78±12.60）、B 组（80.26±11.38）、C 组（69.84±10.01）患者跟骨SI值明显低于对照组跟骨SI（98.73±13.19），差异均有统计学意义（P＜0.05）。慢性乙型肝炎患者共有58例（19.33%）诊断为骨质疏松，92例（30.67%）骨量减少。正常对照组6例（6%）诊断为骨质疏松，10例（10%）骨量减少，慢性乙型肝炎患者骨质疏松发生率较对照组有统计学差异（χ2=9.92,P=0.0016），慢性乙型肝炎患者骨量减少发生率较对照组有统计学差异(χ2=16.86，P＜0.001)。慢性乙型肝炎患者共有 30 例（10%）发生椎体压缩骨折，正常对照组3例（3%）发生椎体压缩骨折，慢性乙型肝炎患者骨质疏松发生率较对照组有显著的统计学差异（P＜0.01），慢性乙型肝炎患者中不伴肝硬化组与肝硬化A组患者椎体压缩骨折发生率相近，分别为5.26%和5.80%，肝硬化B组和肝硬化C组椎体压缩骨折发生率明显升高，分别为14.52%和16.2%。

表1 各组跟骨SI值、骨质疏松、椎体压缩骨折发生率（%）

表1 各组跟骨SI值、骨质疏松、椎体压缩骨折发生率（%）

注：+为不伴肝硬化组vs对照组（t=3.48，P=0.005）；a为肝硬化 A组 Vs对照组（t=2.44，P=0.033）；b为肝硬化 B 组 Vs对照组（t=8.85，P＜0.001）；c为肝硬化 C 组 Vs对照组（t=15.77，P＜0.001）。

椎体压缩骨折[例（%）]观察组 300 83.99±11.86 92（30.67%） 58(19.33%) 30(10%)肝硬化A组 69 93.78±12.60 a 15(21.74%) 12(17.39%) 4(5.80%)肝硬化B组 62 80.26±11.38 b 34(54.84%) 18(29.03%) 9(14.52%)肝硬化C组 74 69.84±10.01 c 28(37.84%)21(28.38%) 12(16.2%)对照组 100 98.73±13.19 10(10%) 6（6%） 3(3%)组别 n S I值 骨量减少[例（%）]骨质疏松[例（%）]

2.2 压缩骨折的数量、部位

慢性乙型肝炎患者中30例患者发生椎体压缩骨折，多是由轻微外伤、坐车、提重物等原因引起，共有53个椎体压缩骨折，平均每个患者有1.77个椎体发生骨折，53个椎体压缩分布在胸腰段23个，其次在腰段16个、胸段14个。而对照组的3例椎体压缩骨折共有4个椎体发生骨折，分别为胸腰段2个、腰段1个和胸段1个。

3 讨论

3.1 慢性肝病患者骨质疏松骨折的发生率

慢性肝病患者并发肝性骨营养不良的发生率为 12～55%[1]，以骨质疏松(osteoporosis，OP)为主，其发生骨质疏松骨折发病率较正常人群显著增高，骨质疏松患者常常由于轻微外力引发骨折，骨折常见部位是胸腰椎压缩骨折占40%左右，其次是腕部、髋部和四肢骨折，常常造成患者长期卧床、驼背畸形、行走困难、顽固性疼痛，以及血栓、肺部、泌尿系感染、褥疮，危及生命，严重危害患者身心健康和生活质量。西方国家常见的慢性肝病主要是[2，3]：胆汁淤积性肝病、酒精性肝病、丙型病毒性肝炎性肝病，因此报道的与这些相关性慢性肝病骨质疏松研究较多，对慢性乙型病毒性肝病引起的骨质疏松研究较少。在西方国家，原发性胆汁性肝硬化引起的骨病变最为常见，多见于中年以上女性，病人常常会合并有骨质疏松。

Guichelear等[2-4]的研究表明，胆汁淤积性肝病骨质疏松的患病率为43.7～51.5%，椎体骨折发生率为9%[5]。酒精性肝病在西方国家也非常常见，其骨质疏松的发生率在30%[4]，酗酒的人引起骨质疏松并发骨折之机会约为一般人的2～3倍[6]。国外对胆汁淤积性肝病和酒精性肝硬化相关性骨病研究较多，对肝炎后肝硬化引起的骨质疏松研究较少。研究表明，肝炎后肝硬化患者的骨质疏松发生率在50%左右[7-9]。日本的研究者证实，丙型病毒性肝炎患者合并骨质疏松后骨折发生率为7.38%[10]。Schiefke等研究发现未进展到肝硬化的慢性丙型肝炎患者骨密度明显减低[7]。目前我国还没有国人慢性肝病骨质疏松发生率和椎体压缩骨折发生率的流行病学调查数据。

3.2 慢性肝病性骨质疏松骨折的发病机制

有研究发现66%肝硬化患者以及96%等待肝移植的患者存在维生素D缺乏[11]。乙型肝炎肝硬化患者存在骨形成减少和骨破坏过多两种因素，从而引起肝性骨病；在骨形成减弱的过程中1,25-（OH）2D3起着主要作用，在骨吸收增强的过程中IL-1α、IL-6、TNF-β起着重要的作用[12]。胰岛素样生长因子1（IGF-1）是骨形成的调节因子，具有促进有丝分裂、促进成骨等作用。Raslan等[13]研究发现与正常对照组及未合并肝硬化的丙型肝炎患者相比，丙型肝炎肝硬化患者的血清IGF-1水平及BMD明显降低。护骨素（OPG）是一种分泌性糖蛋白，属于肿瘤坏死因子超家族成员，RANKL通过结合破骨细胞前体和成熟细胞表面的RANK直接促进破骨细胞形成，而OPG能够与RANKL竞争性结合，从而抑制破骨细胞的分化和活性。慢性肝病与血清RANKL/OPG水平变化相关，这种相关性又可以调节慢性肝病中骨量的丢失[14]。研究证实，酒精可上调IL-6继而激活RANKL来诱导骨丢失。Monegal[15]等研究22例肝硬化等待肝移植的患者，同样发现病人血清OPG水平高于对照组，尤其在那些低骨量的病人明显。慢性肝病患者体内激活的炎性细胞分泌大量的炎性因子如 TNF、IL-1、IL-13、IL-6、IL-7、IL-11、IL-15以及IL-17，可通过激活破骨细胞前体或通过诱导成骨细胞产生RANKL而造成骨丢失。

3.3 慢性病毒性肝炎骨质疏松、骨折的发病情况目前尚未见大样本的流行病学调查研究报道慢性乙型肝炎肝病骨质疏松椎体压缩骨折的发病情况，国外在完成的小样本临床试验中，报道骨质疏松症的发病率存在较大差异，病毒性肝炎患者的骨质疏松发生率在19～53%左右，骨折发生率为7%左右。Chen等[16]检测了74例病毒性肝炎肝硬化患者的骨密度及X线检查，发现患者腰椎骨密度低于对照组，与血25-羟维生素D和睾酮水平较高相关，20%的肝硬化患者诊断为骨质疏松症，明显高于对照组（10%），2例Child-Pugh C级的肝硬化患者合并腰椎压缩骨折，而对照组无压缩骨折病例。Gonzalez-Calvin通过观察40例病毒性肝炎肝硬化患者的骨密度发现患者腰椎和股骨颈骨密度降低，骨质疏松症发生率为43%[17]。Javed等[18]进行的一项100例患者乙型肝炎、丙型肝炎引起肝硬化骨质疏松发生情况的研究显示，26%的患者发生骨质疏松，42%的患者被发现骨质减少，32%的患者骨密度在正常范围，并得出结论骨质疏松在乙型肝炎及丙型肝炎肝硬化患者中很常见，骨质疏松在肝脏疾病病程长的患者更多发，在病因或肝脏疾病的严重性与骨质疏松间没有明显相关性。段雪飞等[19]观察了32例乙型肝炎肝硬化患者的骨密度，发现14例合并骨量减少（44%），9例合并骨质疏松（28%），与健康对照组相比有显著性差异。但是这些研究均未涉及骨折发生风险。

我们的研究显示，慢性乙型肝炎患者骨质疏松发生率为19.33%，骨量减少发生率为30.67%，骨质疏松性椎体压缩骨折发生率为10%，与文献报道的病毒性肝炎患者骨质疏松和骨折发生率基本一致。对于肝硬化Child-pugh分级与骨质疏松行椎体压缩骨折发生率的相关性，随着Child-pugh分级的升高，骨质疏松性椎体压缩骨折发生率逐渐增高，这与随着肝硬化病情进展BMD逐渐降低有关。

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