肠康宁多元释药片剂的制备工艺研究

2013-10-09易鹏李航文怡静舒予李小芳吴珊罗丽佳

中药与临床 2013年2期

易鹏，李航，文怡静，舒予，李小芳，吴珊，罗丽佳

肠康宁为实验室自组药方，经动物实验表明对溃疡性结肠炎有很好的治疗效果。其中具有“补气升阳、生津养血、托毒排脓、敛疮生肌”功效[1]的黄芪制备成胃溶型片剂，用以治本；具有“清热燥湿，泻火解毒”功效[1]的黄连制备成结肠释药型片剂，使其直达病灶，用以治标。两者合用既达到了标本兼治、增加患者服药顺应性的目的，又避免了口服加灌肠的治疗方法给患者带来的服药不便和身心伤害。肠康宁多元释药片剂的制备工艺研究如下。

1 仪器与材料

DP型单冲压片机(北京国药龙立科技公司）；GL-21C高速冷冻离心机（上海安亭科学仪器厂）；BP211D型电子天平（十万分之一，德国Satorius）；UPT-I-10T型超纯水器（成都超纯科技有限公司）；AB-8型大孔吸附树脂（河北宝恩公司）；HWC-3型微波提取实验设备（天水华圆医疗设备有限公司）；LH-2D定时数显恒流泵（上海沪西分析仪器有限公司）；DZG-6020型真空干燥箱（上海森信实验仪器有限公司）；微晶纤维素，微粉硅胶，低取代羟丙甲基纤维素，硬脂酸镁等均购自成都市科龙化工试剂厂。

2 黄芪片芯和黄连片芯的制备方法

2.1 黄芪浸膏片芯的制备

黄芪药材200 g，至微波提取器中，前两次各加70%乙醇2800 mL，提取25 min，第3次加纯净水2800 mL，提取35 min，前2次提取液至旋转蒸发仪中浓缩到一定程度后，加入第3次提取液继续浓缩至0.5 g生药.mL-1，离心转速18000 r/min-1，离心时间60 min，离心温度-5～10 ℃条件下纯化黄芪提取液，向纯化后的提取液加入44.5 g微晶纤维素，搅拌均匀，至真空干燥箱中干燥12 h，取出后粉碎，过100目筛，加1.4 g L-HPC做崩解剂，混匀后用80%乙醇溶液作润湿剂制软材，14目筛挤压法制颗粒，60 ℃下干燥，将干颗粒过24目筛进行整粒，再加入1.701 g微晶纤维素，1.4 g L-HPC做崩解剂，1.4 g硬脂酸镁作为助流剂。以片剂的外观性状、硬度、崩解时限为考察指标，筛选压片工艺技术参数，进行压片。按上述处方工艺平行压片3批，以片剂外观、硬度、崩解时限、脆碎度为评价指标，进行工艺验证。试验结果见表1。

表 1 黄芪提取物工艺验证

结果表明，在拟定的制剂处方及制备方法条件下，3批片芯质量较好，各项性能基本稳定，该制剂处方及制备工艺合理可行。

2.2 黄连浸膏片芯的制备

黄连药材200 g，用乙醇加热回流法提取，每次加50%乙醇溶液2000 mL，提取3次，每次50 min，提取液至旋转蒸发器中浓缩至0.1 g生药.mL-1，用AB-8型大孔吸附树脂进行纯化，上样速度2 mL.min-1，除杂速度8 mL.min-1，用40%乙醇溶液以1 mL.min-1的速度洗脱2 VB，减压回收乙醇溶液后至干燥箱中；干燥过夜后得干浸膏，取出后粉碎，过100目筛，以药辅比为浸膏∶微晶纤维素∶乳糖∶低取代羟丙基纤维素∶硬脂酸镁=100∶69.94∶29.96∶5∶2的比例混合均匀后制软材，14目筛挤压法制颗粒，60 ℃下干燥，将干颗粒过24目筛进行整粒，以片剂的外观性状、硬度、崩解时限为考察指标，筛选压片工艺技术参数，进行压片。按上述处方工艺平行压片3批，以片剂外观、硬度、崩解时限、脆碎度为评价指标，进行工艺验证。试验结果见表2。

表 2 黄连提取物工艺验证

结果表明，在拟定的制剂处方及制备方法条件下，3批片芯质量较好，各项性能基本稳定，该制剂处方及制备工艺合理可行。

3.黄芪片芯和黄连片芯的包衣工艺研究

3.1 黄芪片芯的包衣工艺

由于黄芪提取物的吸湿性较强，为提高制剂的稳定性，拟在黄芪片芯外包一层胃溶性防潮衣。根据当前胃溶包衣的研究进展，选择预混辅料Eudragit E 100为成膜剂，加入适量PEG-6000，以乙醇为溶剂，对其包衣工艺进行考察。

3.1.1 包衣液的配制方法 Eudragit E 100 5 g，加入约100 mL乙醇，超声至Eudragit E 100溶胀均匀，将0.75 gPEG-6000加适量水溶解后加入Eudragit E 100 溶液中，超声并搅拌使之分散均匀，过200目筛，即得。

3.1.2 黄芪片芯的包衣方法将药片置倾斜角为45°包衣锅中，调整转速8～30 r.min-1，鼓入温度为40～50℃的热风，预热药片20 min，进行包衣，使药片增重4%,继续鼓风30 min即得。

3.2 黄连片芯的包衣工艺

结肠靶向性剂型主要有以下3种形式：时滞性膜控制剂、pH敏感性膜控制剂和酶触发性膜控制剂，根据前人[4]研究经验及预试验，拟选择酶触发-pH敏感双控包衣。黄连片芯由内到外依次为：隔离层、酶触发层和pH敏感层。具体试验步骤如下，其中黄连片芯的隔离层包衣液配制方法同“3.1.1”。

3.2.1 酶触发层包衣液配制方法取脱乙酰度为95%的壳聚糖若干，加2%的醋酸溶液溶解，配制成质量浓度为2%的壳聚糖溶液，加聚合物干重5%的邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂，充分搅拌过夜后，包衣液过200目筛，即得[2]。

3.2.2 pH敏感层包衣液配制方法首先制备Eudragit S100水分散体（取处方量Eudragit S100粉末，在不断搅拌下加入水中，滴加稀氨水，搅拌60 min，再滴加聚合物干重20%的柠檬酸三乙酯作为增塑剂，继续搅拌60 min，即得均匀稳定的水分散体)，再将柠檬酸三乙酯（TEC）和滑石粉加入适量水中，搅拌均匀，然后按1:5的比例加入制备好的Eudragit L30D55分散体和Eudragit S100，搅拌60 min，过80目筛，即得肠溶层水分散体包衣液[3]。

3.2.3 黄连片芯的包衣方法将药片置倾斜角为45°包衣锅中，调整转速8～30 r.min-1，鼓入温度为40～50℃的热风，预热药片20 min，首先包隔离层，使片重增加1%左右，鼓风15 min后，进行壳聚糖包衣，使片重增加3%左右，继续鼓风15 min，最后进行pH敏感层包衣，使药片增重3%左右，继续鼓风15 min后，置于40 ℃的烘箱中热处理6～8 h，使包衣膜融合完整。称重，计算包衣增重（%），作为主要的包衣控制指标。

包衣增重=（包衣后重量-包衣前重量）/包衣前重量×100%

最终测得包衣增重在7%时，黄连片能较好的达到结肠靶向释药的目的。