有机化学教学案例:尼美舒利合成中的有机化学反应

李公春，孙 婷，吴长增 ，鞠志宇

(许昌学院化学化工学院，河南许昌 461000)

案例教学法起源于1920年代，由美国哈佛大学商学院所倡导，是在教学过程中，运用事例激发学生学习兴趣，启发学生学习的一种教学方法。由于案例教学法具有传统教学所不具备的特殊功能，因此受到教育界的重视，在教学中被广泛采用。案例教学法是指在教师的引导下，再现案例实景，把学生带入特定事件的现场，以提高学生实际运用知识能力的一种教学方法［1］。该方法在有机化学教学中应用较少，研究结果表明该方法对促进学生更快、更深理解和掌握理论知识有明显成效，能增强学生学习的兴趣和自信心，有利于人才的培养［2-4］。有机化学是化学化工专业重要的基础理论课，其相关理论知识在诸多领域得到广泛应用，如医药、农药、石油化工、精细化工、材料等，有机化学理论知识在以上工业领域应用的案例众多。有机化学反应是有机化学最基本和最重要的内容，是学生必须掌握的重要知识点。许多药物都是通过化学合成的方法进行生产，有机化学反应是药物合成的基础，有机化学反应在药物生成过程中得到广泛应用，如在尼美舒利的合成中应用了一些基础有机化学反应。

1 尼美舒利的合成方法

1.1 尼美舒利的简介

尼美舒利(nimesulide)化学名称为N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，是瑞士Helsinn公司的专利产品，1985年在意大利首次上市，目前已在50多个国家使用，其市场规模超过10亿美元。尼美舒利是一种非甾体抗炎药，该药的生物利用度高，抗炎作用强，并具有解热和镇痛作用，且毒性低，治疗指数高。临床上主要用于风湿、类风湿关节炎、骨关节炎、呼吸道炎症、耳鼻喉科炎症、软组织和口腔炎症以及与之相伴的发烧、疼痛等，还可用于各种手术后疼痛、痛经［5］。尼美舒利褐色结晶，熔点:144～147℃。

1.2 尼美舒利的合成路线

尼美舒利有多种合成方法［5-7］，其中比较经典的合成方法(见图1):由苯经过溴化、硝化、亲核取代、还原、磺酰化和硝化等6步反应，得到尼美舒利产品。

2 尼美舒利作为有机化学教学案例的分析

2.1 尼美舒利合成中的有机化学反应

尼美舒利由苯出发经过6步反应得到。第1步为溴化反应，溴在三溴化铁催化下与苯(1)发生亲电取代反应生成溴苯(2)。第2步为硝化反应，浓硝酸和浓硫酸混合酸作为硝化试剂与溴苯发生亲电取代反应生成邻硝基溴苯(3)。第3步为亲核取代反应，由苯氧负离子作为亲核试剂对邻硝基溴苯中溴原子所连的碳原子进行亲核进攻，苯氧基取代溴原子，生成邻硝基二苯醚(4)。第4步为还原反应，由Raney镍催化氢化将硝基还原为氨基，得到2-苯氧基苯胺(5)。第5步为磺酰化反应，在有机碱存在下，由甲磺酰氯作为磺酰化试剂对氨基进行磺酰化，得到N-(2-苯氧基苯基)甲磺酰胺(6)。第6步为硝化反应，由硝酸作为硝化试剂与N-(2-苯氧基苯基)甲磺酰胺发生亲电取代反应，在甲磺酰氨基的对位引入硝基，得到尼美舒利(7)。

图1 尼美舒利合成路线

2.2 合成尼美舒利有机化学反应案例分析

尼美舒利合成所采用的反应几乎都是有机化学教材中基础有机化学反应，合成方法中反应类型有亲电取代反应、亲核取代反应、还原反应和磺酰化反应。应用有机化学教材中的知识点较多，第2步反应应用了苯环的亲电取代定位效应，溴苯中溴原子为邻对位定位基，硝化主要得到邻位和对位产物，可通过分离得到邻硝基溴苯。最后一步硝化反应也应用了苯环的亲电取代定位效应，苯环上的苯氧基和甲磺酰胺基都是给电子的邻对位定位基，甲磺酰胺基给电子能力大于苯氧基。根据定位规则，若原有两个取代基是同一类，则第三个取代基进入的位置主要受强的定位基的支配，因此，硝化时在甲磺酰胺基的对位引入硝基。第4步为硝基的还原反应，采用雷尼镍催化氢化对硝基进行还原，相比教材中用金属铁或锌在盐酸条件下还原硝基到氨基，此方法更符合绿色化学要求，原子经济性高，副产物较少。第3步为溴化物的亲核取代反应，邻硝基溴苯的溴原子连在苯环上，反应活性较差，由于硝基的强吸电子作用使得与溴原子相连的碳原子的电子云密度大大降低，有利于亲核试剂进攻，采用亲核试剂苯氧基负离子进行反应。第5步为氨基的磺酰化反应，在吡啶作有机碱条件下，由甲磺酰氯做磺酰化试剂，与2-苯氧基苯胺的氨基进行磺酰化反应，反应产生的氯化氢与吡啶作用生产吡啶盐酸盐。以上所应用的知识点分别与有机化学教材中芳烃、含氮有机化合物、含硫有机化合物等章节内容相关，可以在以上章节教学过程中引入此教学案例，分析合成尼美舒利中的有机化学反应，激发学生学习兴趣，启发学生进行有机化学反应的学习。

通过在教学中引入尼美舒利合成中的有机化学反应案例，能够使学生了解药物生产的基础是有机化学反应，强调了有机化学反应的应用性，使学生对枯燥乏味的有机化学最基本和最重要的内容有机化学反应感兴趣，从而提高教学效果。

3 结论

尼美舒利是以苯为起始原料经过溴化、硝化、亲核取代、还原、磺酰化和硝化等6步反应得到的药物。在教学中引入尼美舒利合成中的有机化学反应教学案例，可以有效提高学生发现问题、分析问题、解决问题的能力，进一步激发学生的学习兴趣和积极性，增进课堂教学互动，提高教学效果，有利于应用型人才的培养。

［1］耿 珺.化学案例教学初探［J］.化学教育，2001(4):10-13.

［2］汤洪敏.案例式教学法在有机化学教学中的应用探索［J］.教育文化论坛，2010(5):83-85.

［3］秦 川，荣国斌.有机化学教学中加强案例教学［J］.化工高等教育，2006(2):84-85.

［4］冯培华，陈明华.有机化学教学中案例教学运用举例［J］.黔西南民族师范高等专科学校学报，2008(3):115-118.

［5］苏潮品，许学翔，索其良，等.消炎镇痛药尼美舒利的合成工艺研究［J］.广东药学，2002，12(3):161-164.

［6］周学良，项 斌，高建荣.精细化工产品手册药物［M］.北京，化学工业出版社，2003:302-303.

［7］陈邦银，张汉萍，周莉红，等.非甾体抗炎药尼美舒利的合成及结构鉴定［J］.同济医科大学学报，2000，29(1):67-68.