美国植物药注册迈入新阶段

闫庆松，樊玉录

（1.北京京卫信康医药科技发展有限公司，北京 100085；2.河南大学药学院，开封 450000）

美国植物药注册迈入新阶段

闫庆松1，樊玉录2

（1.北京京卫信康医药科技发展有限公司，北京 100085；2.河南大学药学院，开封 450000）

目的：回顾美国FDA批准的第二例植物药Crofelemer的研发及审批过程，探析FDA在植物药审评方面的新特点，并为我国企业在美国进行植物药注册申报提供借鉴。方法：通过回顾分析、逻辑推理等方法，结合美国植物药相关法规要求，以Crofelemer为例分析美国植物药注册申报相关要求。结果和结论：Crofelemer的获批，标志着美国植物药注册已迈入了一个新的阶段，FDA在植物药审评方面的能力更趋成熟。在植物药开发过程中，我国企业应在处方选择、专利保护、产学研一体化等方面积极开展工作，同时应仔细研究FDA相关政策要求，借鉴已申报成功品种案例的经验，推动我国中药产品在美国的注册工作。

美国；植物药；Crofelemer

近年来，随着新药研发成本和难度的不断增加，全球新药研发压力愈发趋紧，新品种的研发和上市速度有所下降。然而，作为全球药品注册的首选地，美国药品市场却呈现出另外一番景象。2012年，美国FDA共批准了39个新药，创16年来FDA批准药品数量之最。

2012年12月31日，FDA批准植物药Crofelemer（商品名为FulyzaqTM）上市，成为美国FDA批准的第二例植物药，同时也是第一例口服植物药。Crofelemer的获批，标志着美国植物药审评制度更趋成熟，植物药在美国注册已迈入一个新的历史阶段。

本文主要对Crofelemer在美国研制及注册过程进行分析，以便对我国中药产品在美国注册提供借鉴。

1 FDA批准第一例口服植物药

2012年12月31日，美国FDA批准Salix制药公司（总部位于美国北卡罗莱纳州）的Crofelemer上市，该药物为125mg的缓释片，主要用于缓解HIV/AIDS患者接受抗逆转录病毒（ART）疗法时出现的非感染性腹泻症状。与FDA在2006年批准的第一例植物药Veregen®（茶多酚）一样，Crofelemer符合美国对药品的上市要求，可作为处方药进行销售。

Crofelemer来源于巴豆属植物lechleri（在南美洲被称为“sangre de drago”）的红色胶乳。当树皮被割破时，会流出一种红色的、类似于血样的胶乳，其中含有新型多分子结构物质Crofelemer。目前这种植物主要生长在南美洲的西北部，即玻利维亚、巴西、哥伦比亚、厄瓜多尔和秘鲁的亚马逊雨林地区。

谈及 Crofelemer的开发，就必须要说到 HIV/AIDS。ART疗法是目前HIV/AIDS患者主要的治疗方法。随着ART疗法的引入，HIV患者才得以生存的更为长久，因此，服药的依从性和耐受性也逐渐成为患者整体健康状态的重要组成部分。然而，HIV/AIDS患者中常会出现非感染性腹泻症状，从而导致治疗依从性的下降，这也是患者中止或改变ART疗法的常见原因。据统计，美国13岁以上HIV感染患者人数大约为120万人，其中大约15～18万患者在使用ART疗法时会出现非感染性腹泻症状［1］。这些腹泻症状不仅会降低患者的生活质量，增加直接和间接的医疗成本，而且部分患者还会出现体重下降、抑郁及社交活动减少等症状。

在Crofelemer获批之前，FDA尚未批准任何治疗HIV相关腹泻的药物，而Crofelemer的出现极大地满足了HIV患者这一迫切的临床需求。患者可通过每日口服Fulyzaq两次，以缓解各种非病毒、细菌或寄生虫感染引起的腹泻症状。

根据FDA发布的资料［2］显示，Fulyzaq的安全性和有效性已得到临床研究证实。该研究在南美洲开展，共有374名HIV阳性患者参加，这些患者均接受稳定的ART疗法，并且伴有1个月以上的腹泻（已剔除感染或胃肠道疾病引起的腹泻病例）病史；这些患者发生水性腹泻的平均次数大概为2.5次/天。试验中将患者随机分为Fulyzaq组和安慰剂组，每日给药两次。临床有效性终点的判定依据为：在至少两周的安慰剂－对照研究（为期四周）中，每周出现水性腹泻症状次数不超过两次的患者比例。研究结果表明，在服用 Fulyzaq治疗的患者中，17.6％的患者有临床应答，明显高于安慰剂组8％的应答率；在部分患者中，这种抗腹泻作用甚至可持续20周之久。

研究认为，Fulyzaq作为抗分泌、抗腹泻制剂，主要作用于胃肠腔，具有较少的全身作用特点。目前已有研究证实，氯离子的分泌可导致腹泻的发生，并伴有脱水、电解质紊乱、腹部绞痛等症状。在推荐剂量（125mg缓释片，1片/次，2次/日）下，Fulyzaq可同时抑制cAMP激活的囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）氯离子通道和钙激活氯离子通道（CaCC），通过抑制氯离子向肠道的分泌以减少水分从循环系统向肠腔的分泌量，进而缓解患者的腹泻症状。临床研究表明，与其他抗腹泻制剂不同，Fulyza不会影响肠道蠕动，以及患者服用HIV治疗药物的有效性和安全性。

但是，在使用Fulyzaq治疗前，医护人员必须进行适当检测，以确定该腹泻并非由感染或胃肠道疾病引起。从临床研究结果来看，服用Fulyzaq的患者中最常见的不良反应为上呼吸道感染、支气管炎、咳嗽、肠胃气胀，以及肝酶胆红素水平的升高。

2 Crofelemer研发及审批历程回顾

无论是对于FDA，还是Crofelemer的NDA申请人而言，Crofelemer的获批均具有重大的意义。Crofelemer的审批历程，恰恰也见证了FDA在植物药注册审评道路上的成长与成熟。

巴豆属植物lechleri是南美洲西北部的常见植物，在1994年FDA发布《膳食补充剂健康与教育法案》（简称DSHEA）之前，该植物就已被用于多种产品的生产；在FDA启动新膳食成分上市前通知程序时，该植物曾被列入犹他州天然产品联盟递交给FDA的传统膳食成分目录中。

lechleri乳胶中的成分比较复杂，含有生物碱类、二萜类、木脂素类、酚类、植物甾醇类、原花青素类、类固醇和鞣质等物质，而Crofelemer是一种从胶乳中纯化得到的原花青素低聚物。早在20世纪90年代，Shaman制药公司（现已破产）就向FDA提交了IND申请，并申请了相关专利；2002年，Crofelemer的相关权利被Shaman公司创始人兼CEO Lisa Conte新创办的Napo制药公司购买；2008年，Salix制药公司从Napo制药公司获得授权，继续开展Crofelemer药品注册的相关工作。

2011年12月，Salix制药公司向FDA递交了Crofelemer的NDA申请。鉴于Crofelemer治疗疾病情况的重要性，即符合FDA规定的“药物体现了疾病治疗上的重大进步，或为尚无合理疗法的疾病提供了一种新的治疗方法”的要求，2012年2月FDA宣布给予 Crofelemer“优先审查”资格，这意味着FDA需在6个月内给予该产品批准或拒绝的决定，即FDA需于2012年6月前对该产品作出最终裁定。然而，在2012年4月下旬，FDA延迟审评时间至2012年9月5日；2012年9月，FDA再次将审评时间延迟至2013年一季度末。

2012年12月31日，FDA批准Crofelemer上市，而该产品得以在2012年公历年的最后一天完成注册审评工作，与FDA的积极努力应该是分不开的。对于FDA的这一决定，美国的各种草药或制药团体均给予了充分肯定。

据Salix制药公司预计，该药物最早可于2013年初上市。其中，Salix制药公司负责产品在美国市场的销售，生产则委托总部位于印度的Glenmark制药公司进行，在FDA公布Crofelemer获批决定后，该公司的股票市值增长了3.4％，目前Salix制药公司已先行支付Glenmark制药公司1 500万美元作为合作协议的首拨款。据彭博社分析，2013年Crofelemer可为Salix制药公司带来1 800万美元的销售收入，2014年该数字可增长至2 600万美元［3］。

表1 Crofelemer研发及注册进程一览表

3 挖掘Crofelemer获批背后的信息

从表面来看，Crofelemer上市所创造的市场价值是有限的，并且也难以像美国历届的“重磅炸弹”级品种那样引人注目，但是，其所具有的临床价值，以及对美国植物药市场发展的意义却是不可小觑的。

单从审批角度来看，FDA在Crofelemer的审批上表现得十分谨慎，FDA从接到NDA申请到最终作出决定，历时近12个月，而FDA延长审评时限的这种案例，在FDA历史上却是不常见的。根据2002年美国通过的《处方药申报者付费法案》（PDUFA）的规定，FDA可通过向制药公司收取费用以保证新药的审评时限。也正是在该法案的推动下，FDA保证了药品审批的时限，尤其是那些给予“优先审查”资格的药品。据统计，2010年“优先审查”NDAs在6个月以内被完成的比例为100％，2011年该比例为92％。

然而，FDA延长审评时限的行为，却不是随意为之。在审评NDA申请时，FDA主要考虑的是：该产品用于预期目的时是否安全、有效，其益处是否超过不良反应，拟定的标签是否合适，产品生产过程是否可以保证产品含量、质量和纯度的一致性。根据美国联邦法案第21章有关食品和药品的相关规定，NDA初次审评周期可由FDA和申请人协商进行调整，而调整的原因一般是需要对原始NDA申请进行重大修改，包括FDA要求提供额外信息，或公司主动提供信息（如补充新的研究结果）等。

具体到Crofelemer，FDA在延长审评时限方面与Salix制药公司进行了充分的沟通。但也正是这两次审评时限延期，最终成就了美国第二例植物药的出现。其实，在FDA接受Crofelemer的NDA申请后，Salix制药公司与FDA的争论焦点就集中在Crofelemer是否应该被视为“植物药”，以及“Crofelemer活性成分的生产和控制”上。

Crofelemer的专利权所有人Napo制药公司表示，Crofelemer是一种经分离、纯化的物质，具有纯度高等特点，20年来该药物一直被认为是一种新化学实体（New chemical entity，NCE）。1991～2011年间，在与FDA的重要交流和文件沟通中，Crofelemer均被各方（包括Salix制药公司）描述或视为NCE，而不是植物药。但是，Salix认为Crofelemer是一种植物来源的复杂混合物，为儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素和表没食子儿茶素等随机排列形成的低聚合物，不能视为NCE。

尽管Napo公司对Salix公司的这一观点十分不满，但是一种药品应采用何种分类方法，最终却是由FDA决定的。根据美国植物药指南的相关规定，一种植物药通常指来源于一种或多种植物材料的复杂的混合物，其纯度存在较大差异。最终，FDA认定Crofelemer为植物药，并认定其为一种新分子实体（New molecular entity，NME）药物。

在此之前，FDA已批准了数百种天然产品或天然来源的新药，并被视作NCE，例如，由洋地黄中提取的地高辛、金鸡纳树皮中提取的奎宁、颠茄植物中提取的阿托品，以及植物来源的紫杉醇、薄荷脑、吗啡、阿司匹林等。根据FDA植物药指南的规定，任何经过高度纯化（如地高辛）或化学修饰的天然物质（如青蒿素），均不能被视作植物药。2006年，FDA曾批准了第一例植物药Veregen，该药是含有专利配方的混合物，但这些植物化学物质则来自于部分纯化的绿茶水提取物。因此，不难看出，FDA对Crofelemer归类的认定，是与美国植物药指南相一致的，而多次的审评延期也确保了美国植物药审评的正确性。

4 Crofelemer获批带来新启发

从1996年美国起草第一稿《植物药产品指南》草案开始，到2004年6月FDA正式发布针对植物药的指导文件《植物药产品指南》，FDA用8年时间建立了植物药审评制度。虽然该制度对植物药的审评并未给予注册条件的放宽，但却从制度上承认了植物药是药品这一事实，并为植物药进入美国医疗报销系统创造了可能。

2006年，FDA批准了第一例植物类处方药Veregen（儿茶酚），主要用于局部治疗由人类乳头瘤病毒（HPV）引起的生殖器疣。虽然只是一例外用制剂，但其却是美国植物药历史上的一个里程碑。在《植物药产品指南》发布后的另一个8年，FDA批准了第一例口服植物药，给药途径由外用转为口服，也让业界对FDA在植物药产品审评方面的能力更加深信不疑，尤其对于Crofelemer这样一个一直被视作NCE看待的物质。FDA最终的裁定，不仅是对Crofelemer植物药身份的认定，也标志着其在植物药审评掌控上的愈加成熟。

Crofelemer获批的案例，也为我国企业在美国进行植物药注册，提供了一些新的思路，主要有如下内容：

4.1 重视处方选择等基础研究工作

由于美国国民对西医理论及单一纯化药物的认可，在选择药物品种时，应尽量选择简单品种，原材料越少越好，例如，Veregen和Crofelemer的原料均只有一种。对于原药材较多的复方品种，处方药材种类越少，越容易比较分析每一味成分的作用机制，并且应尽可能了解每种药材的有效成分，以便说服FDA。

即使药材中的成分不明，也必须保证其药效以及制剂生产的稳定性。根据FDA植物药指南的相关规定，申报者不必确定活性成分（FDA建议，如果可行的话应该确定活性成分）；即使申报者最终在NDA中确定了活性成分，在新药临床研究阶段也不要求必须确定活性成分，可以对一种植物药产品进行组合分析，而不必对每种成分都进行作用机制研究。但是，对于这样的品种，企业应加强与FDA的沟通。

4.2 重视植物药专利保护作用

在本案例中，Crofelemer相关专利所有权归属于Napo制药公司，凭借着这一专利权，不管Crofelemer未来的销售情况如何，Napo制药公司都将从中受益。据了解，Crofelemer的专利保护期一直可持续到2018年。在本次注册申请中，Crofelemer作为一种NME，根据规定可在美国获得为期5年的市场独占期。

另外，根据1984年美国发布的《Hatch-Waxman Act》规定，产品、使用方法和制造方法专利在一定的条件下可以申请延长专利期，但该法案规定专利的延长时间最长不超过5年，且当有效专利的时间超过14年时，该药的专利不能申请延长，同时有效专利的时间加上延长时间不能超过14年。因此，Crofelemer作为一种NME，未来仍可获得不超过5年的专利期延长，这也意味着未来10年，将可能出现该产品独霸市场的局面。而这一切，都将归功于Napo公司最初申请的专利。因此，在产品立项研发阶段，就应重视专利保护的重要作用。

4.3 重视产学研的一体化作用

一种药品的成功研发，包括有效成分确定、疗效确证、制剂工艺开发、临床研究、注册审批直至上市，往往会经历数十年的发展，而中途一旦放弃，则很有可能见不到产品成功上市的一天。当然，对于植物药而言，也是如此。

在本案例中，对于Crofelemer上市一事，Napo制药公司与Salix制药公司之间的分歧仍然存在，最终如何分享Crofelemer创造的市场成果，仍不得而知，但庆幸的是，专利的存在，将成为两个公司不得不继续合作的理由。在此笔者不禁联想到绿茶提取物的发展，绿茶提取物的功效最初由我国学者发现，并以论文形式在国际期刊进行发表，然而该产品后期的研发工作却由日本、德国等多方完成，并最终在美国上市，成为FDA批准的第一例植物。其他诸如青蒿素、紫杉醇等案例，也是如此。忽略基础研究与产业化联系的结果，便是为外人苦做嫁衣。因此，我国企业应重视产学研一体化作用，在深入开展产品研究的基础上，夯实品种的产业化推广工作。

整体来看，Crofelemer的获批，在一定程度上促使美国植物药注册迈入了一个新的阶段，为其他拟在美进行注册的口服植物药提供了借鉴。通过研究该植物药成功案例，也可为我国中药企业在美开展注册工作提供一些思路。在本次案例中，最值得高兴的是，我们看到了美国FDA在植物药审评工作上所取得的新的进步，这也为企业在美进行产品注册注入了更多的信心。我们相信，随着我国中药制剂企业实力的增强，会有更多优秀的企业和产品，加入到FDA植物药注册申报的队伍中来。

［1］SalixPharma.FDA Approves FulyzaqTM（Crofelemer）125mg Delayed-Release Tablets For The Symptomatic Relief Of Diarrhea In Patients With HIV/AIDS On Anti-Retroviral Therapy（ART）［EB/OL］.http：//www.salix.com，2013-01-02.

［2］FDA.FDA approves first anti-diarrheal drug for HIV/AIDS patients［EB/OL］.http：//www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm333701.htm？ source＝govdelivery，2012-12-31.

［3］Edney A，Bostick R.Salix wins FDA approval of dragon’s blood drug for diarrhea［EB/OL］.Bloomberg.www.bloomberg.com/news/2012-12-31/salix-wins-fda-approvalof-dragon-s-blood-drug-for-diarrhea-1-.html，2012-12-31.

2012-12-28）