狼疮性肾炎的免疫抑制治疗进展

黄尚明

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是由多种自身抗体产生全身多系统损害的自身免疫性结缔组织病，肾脏受累即称为狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)。在SLE患者中，有40%～80%的患者有肾脏受累的临床表现，如作肾组织活检，则几乎百分之百的患者均有不同程度的肾脏病理改变。LN严重影响狼疮患者的生存率，约20%的LN患者于10年内发展为尿毒症［1］。近年，随着新一代免疫抑制剂在临床的广泛应用，LN的治疗有了很大进步，但是其病因和发病机制尚未明确，目前仍难达到根治。现就相关研究分述如下。

1 狼疮性肾炎的分类

LN的病理改变复杂多变，临床工作中，应该根据肾活检病理检查对肾小球病变进行病理分型，然后制订个体化治疗方案。最早的病理学分型是1974年WHO提出的LN分型，几十年来历经多次修订，2003年国际肾脏病学会和肾脏病理学会(ISN/RPS)公布了狼疮性肾炎新分型［2］:Ⅰ型轻微系膜性LN、Ⅱ型系膜增生性LN、Ⅲ型局灶性LN、Ⅳ型弥漫性LN、Ⅴ型膜性LN、Ⅵ型严重硬化性LN。对Ⅰ型和Ⅱ型LN患者单用糖皮质激素即可有效缓解病情，而对Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型LN患者则需联合免疫抑制剂治疗，Ⅵ型LN一般不使用激素治疗，如有肾炎以外的SLE活动可用糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗。

2 狼疮性肾炎的药物治疗

2.1 糖皮质激素(glucocorticoid，GC)目前仍然是治疗LN的基础和首选药物。GC抑制炎症细胞趋化和聚集，抑制多种致炎因子及抗体的产生和作用，减轻补体系统激活。其标准疗程为:首始治疗阶段，予泼尼松每日1～1.5 mg/kg，清晨顿服，8周后开始减量，每周减原用量的10%，至小剂量(每日0.5 mg/kg)改隔日晨顿服，视情况维持一段时间后，继续减量至维持量(隔日晨0.4 mg/kg)。对暴发型狼疮或出现急进性肾功能衰竭者，可用甲基强的松龙(MP)冲击疗法:甲基强的松龙0.5～1.0 g/次，加入生理盐水中静脉滴注，冲击治疗3 d，再改为标准疗程泼尼松口服治疗。

2.2 环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)CTX是一种烷化剂，对被抗原刺激进入增殖期各发育阶段的T细胞、B细胞有抑制作用，可抑制补体活性，减轻肾损伤，对静止期细胞也有影响。在治疗LN方面常采用美国国立卫生研究院方案(NIH)，即泼尼松联合CTX冲击治疗，尤其是CTX长疗程治疗患者，远期肾功能明显改善［3］，成为治疗LN的经典治疗方案。具体方法:每次CTX0.5～1.0 g/m2，每月一次静脉滴注，用6次后改为3月一次，共2年，同时口服小剂量泼尼松。但长期大剂量CTX治疗可能出现骨髓抑制，严重感染，恶性肿瘤，出血性膀胱炎，性腺功能障碍等毒不良反应，这在一定程度上限制了CTX在临床上的应用。

2.3 硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)AZA主要通过作用T细胞影响人体的免疫功能。小剂量AZA即可发挥免疫抑制。Grootscholten等［4］通过比较CTX冲击联合口服激素与AZA/MP疗法诱导治疗增殖性LN的疗效后发现，两组缓解率、血肌酐和蛋白尿水平无明显差异，但AZA/MP组复发率较高。进一步随访发现，虽然两种疗法均能减少肾脏的活动性损伤，但CTX在防止慢性肾损伤方面更加有效［5］。AZA治疗LN的剂量为每日2～2.5 mg/kg，分2次口服。目前AZA主要用于LN的缓解期治疗，在常规剂量下长期应用AZA的不良反应少见，甚至在妊娠期应用也安全。

2.4 霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)MMF是一种新型、选择性、非竞争性、可逆的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，它能抑制嘌呤合成的限速酶，从而抑制T、B细胞的增殖以及抗体合成。Houssiau等［6］研究显示追踪3年MMF组和AZA组的24 h尿蛋白、血肌酐、白蛋白、补体C3都有所改善，除了AZA组易致血细胞减少外，其余不良反应相仿，治疗后AZA组在严重肾功能损伤，LN复发方面较MMF组易发生。MMF用量为0.5～2.0 g/d，分2～3次口服。与CTX、AZA相比，MMF肝肾毒性小，无骨髓抑制作用，但价格昂贵，不能取代CTX成为LN治疗的一线用药。

2.5 环孢素A(CsA)CsA是一种来源于真菌的环状多肽，是一种作用很强的免疫抑制剂。其主要作用是抑制T细胞活化、细胞因子基因转录和淋巴因子释放。CsA可阻断细胞周期G0或G1期的休止淋巴细胞，并通过激活的T细胞来抑制抗原触发的淋巴因子的释放;已知CsA能抑制包括白细胞介素-2在内的多种细胞因子的合成和释放。Moroni等［7］研究发现，应用CsA或AZA联合糖皮质激素治疗弥漫性增生性LN，两者防止复发的效果相同，且CsA降蛋白尿的速度较快，对伴有大量蛋白尿的患者是较好的选择，为避免CsA的不良反应，应检测血药浓度以调整剂量。一般CsA用量为每日5 mg/kg，分两次口服，服用3个月，以后每月减1 mg/kg至每日3 mg/kg作维持治疗。

2.6 他克莫司(tacrolimus，FK506)是一种新型的钙调磷酸酶(calcineurin)抑制剂，既能通过抑制钙调磷酸酶的活性而选择性地抑制白细胞介素-2的产生，又能通过非钙调磷酸酶途径抑制T淋巴细胞活化与增生。其作用较环孢素强 (10～100)倍。Mok等［8］研究发现，9例经肾活检确诊为增殖性LN患者使用糖皮质激素及口服他克莫司治疗，初始剂量为每天0.1 mg/kg，两个月后改为每天0.06 mg/kg，共治疗6个月。有6例患者肾脏病变获得完全缓解，2例部分缓解，蛋白尿、血红蛋白及血清白蛋白和C3水平，从治疗后2个月开始得到改善。但他克莫司可导致高血糖，因此，患者在接受他克莫司治疗的过程中，要监测血糖。

2.7 来氟米特(lefunomide，LEF)LEF具有抗增殖活性的异恶唑类免疫抑制剂，通过抑制二氢乳酸脱氢酶影响嘧啶合成，抑制DNA生成，阻断T细胞B细胞增殖，抑制Th1细胞活化，调节Th1细胞向Th2细胞分化。陈宜恒［9］用LEF与CTX治疗LN进行对比。结果显示LEF与CTX对降低SLEDAI记分、尿蛋白及改善肾功能方面疗效相近，在不良反应方面，LEF对血小板和肝功能影响较CTX小，患者出现恶心呕吐、感染的机率较CTX小。LEF的不良反应主要为腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升高、脱发、皮疹、胃肠道反应等。应用来氟米特治疗弥漫增生性LN其诱导缓解期剂量初始为50～100 mg/d连续3 d，之后改为20～30 mg/d，至少6个月。

3 结语

综上所述，目前有越来越多的新型免疫抑制剂可被选择用来治疗LN，使LN治疗更有效，而且不良反应更少，给LN患者带来了希望，但在免疫抑制剂的使用上尚未有比较一致的观点，还需要更多的循证医学证据来推广其在肾脏疾病方面的应用。

［1］ Cervera R，Khamashta MA，Font J，et al.Morbidity and mortalityin systemic lupus erythematosus during a 10-year period:acomparison of early and late manifestations in a cohort of 1000patients.Medicine(Baltimore)，2003，82(5):299-308．

［2］ Weening JJ，D'Agati VD，Schwartz MM，et al.The classification of glomerulonphritis in systemic lupus erythematosus revisited.Kidney Int，2004，65(2):521-530．

［3］ Austin HA，Klippel JH，Balow JE，et al.Therapy of lupus nephritis.Controlled trial of prednisone and cytoloxic drugs.N Engl J Med，1986，314(10):614-619．

［4］ Grootscholten C，Ligtenberg G，Hagen EC，et al.Azathioprine/methylprednisolone versus cyclophosphamide in proliferative lu-pus nephritis.A randomized controlled trial.Kidney Int，2006，70(4):732-742．

［5］ Grootscholten C，Bajema IM，Florquin S，et al.Treatment witheyelophosphamide delays the progression of chronic lesions moreeffectively than does treatment with azathioprine plus methyl-prednisolonein patients with proliferative lupus nephritis. Arthritis Rheum，2007，56(3):924-937．

［6］ Houssiau FA，D'Cruz D，Sangle S，et al.Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis resultsfrom the MAINTAIN Nephritis Trial.Ann Rheum Dis，2010，69:2083-2089．

［7］ Moroni G，Doria A，Mosca M，et al.Arandomized pilot trial comparingcyclosporine and azathioprineformaintenance therapy in diffuse lupusnephritis over four years.Clin JAm Soc Nephrol，2006，1(5):925-932．

［8］ Mok CC，Tong KH，To CH，et al.Tacrolimus for induaion trerapy of diffuse proliferotive lupus nephritis:An open-labeled pilot study.Kidney International，2005，68:813-817．

［9］ 陈宜恒.来氟米特与环磷酞胺治疗狼疮性肾炎对比观察.中国误诊学杂志，2003，3(10):1508-509．