甲磺酸伊马替尼治疗胃肠道间质瘤的疗效和毒副反应分析

魏亚楠 苗儒林

1.首都师范大学医院，北京 100035；2.北京大学肿瘤医院，北京 100142

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道（尤其是胃肠道）常见的间叶源性肿瘤[1]。甲磺酸伊马替尼治疗GIST 的疗效已得到公认，且针对GIST 治疗的中国共识（2011年）推荐甲磺酸伊马替尼作为GIST 的一线治疗药物，建议推荐剂量为400 mg/d[2]。尽管甲磺酸伊马替尼对GIST 治疗有效，但其毒副反应仍有需要进一步研究的价值。故本研究分析采用400 mg/d 甲磺酸伊马替尼治疗GIST 患者的近远期疗效和毒副作用，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2007年1月～2011年1月北京大学肿瘤医院收治的56例GIST 患者，其中男32例，女24例，年龄35～81岁，平均（58.4±11.2）岁；所有患者均接受过原发病灶的手术治疗，其中原发部位为胃32例 （57.1%），小肠7例（12.5%），直肠 5例（8.9%），肠系膜 8例（14.3%），盆腔 4例（7.1%）。临床表现及症状为腹痛不适45例（80.4%），肠梗阻5例（8.9%），包块4例（7.1%），消化道出血 34例（60.7%），贫血13例（23.2%），未见明显临床症状者12例（21.4%），其中以腹痛不适及消化道出血为主要临床首发症状。所有患者术前均经消化道内镜和（或）超声检查，同时做病理分析。以肿瘤直径和核分裂数判定肿瘤恶性程度，其中高危6例，中危26例，低危18例，极低危6例。

1.2 纳入及排除标准

①均未接受甲磺酸伊马替尼治疗；②治疗依从性较好，且完成定期随访。排除因各种原因所致甲磺酸伊马替尼治疗中断者。所有患者对病情及治疗均知情同意，签署知情同意书。

1.3 方法

所有患者均采用甲磺酸伊马替尼（诺华公司）治疗，具体用法如下：400 mg/d 甲磺酸伊马替尼于清晨空腹口服，若发生疾病进展则增加剂量至600 mg/d，同时若患者出现恶心呕吐症状，可与早餐同时口服。

1.4 评价指标及标准

观察治疗的近期效果、生存分析[中位生存期（OS）、中位无进展生存期（PFS）及1、3年的生存率]和毒副反应。治疗后3个月采用增强CT 扫描并依据RECIST 1.0 版将近期效果依次分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）[3]。以（CR+PR）/总患者数为有效率（RR），疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总患者数。采用NCI CTC 3.0 版进行甲磺酸伊马替尼治疗的毒性评价，每项分为0～Ⅳ级[4]。随访终点定为死亡或2012年6月1 日，每隔3个月定期复查患者的尿常规、血常规、肝肾功能和心电图。OS指首次口服甲磺酸伊马替尼至死亡或末次随访的时间。PFS 指从首次口服甲磺酸伊马替尼至PD 或死亡的时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0 软件包分析数据，近期效果和毒副反应以“率”的形式表示，采用Kaplan-Meier 生存曲线来检验生存数据。

2 结果

2.1 甲磺酸伊马替尼的近期效果

56例均可评价治疗效果，其中获CR者6例（10.71%），PR者35例（62.50%），SD者8例（14.29%），PD者7例（12.50%），RR为73.21%，DCR 为87.50%。

2.2 生存分析

截至随访结束，OS、PFS 均未达到，且1、3年的生存率分别为91.4%和84.5%。见图1。

图1 56例患者生存分析曲线

2.3 甲磺酸伊马替尼的毒副反应

全组毒副反应多为Ⅰ～Ⅱ级，且其中发生率≥10%的毒副反应从高至低依次为白细胞下降 （94.64%）、食欲减退（92.86%）、皮肤黏膜水肿（89.29%）、乏力（87.50%）、腹泻（76.79%）、恶心/呕吐（66.07%）、肌肉酸痛（57.14%）、皮疹（35.71%）、血小板下降（26.79%）、肝功能损害（21.43%）和血红蛋白下降（16.07%）；此外Ⅲ级毒副反应共有11例，未有Ⅳ级报道。见表1。

表1 甲磺酸伊马替尼治疗GIST期间的毒副反应情况[n渊%冤]

3 讨论

GIST 是潜在的恶性肿瘤，尽管原发可切除GIST 首选手术治疗，但仅2/3 的可完全切除，即便是完全切除患者的5年生存率也仅50%左右。大多数GIST 会发生肿瘤复发，仅少量患者（约10%）在5年随访中没有复发。由于GIST对射线不敏感，故放疗效果不佳，且因射线对肿瘤周边组织及器官的损伤，其应用受到限制，全身化疗目前也缺乏疗效确切的方案，外科手术切除治疗在甲磺酸伊马替尼问世之前几乎是治疗GIST 唯一有效的手段。

甲磺酸伊马替尼是在2002年通过美国食品药品监督管理局（FDA）认证的一类新型的靶向治疗药物，目前甲磺酸伊马替尼已经是治疗GIST 的一线药物，疗效确切。中国胃肠道间质瘤专家组在中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识中指出，甲磺酸伊马替尼（酪氨酸激酶抑制剂）的临床应用给GIST 的治疗带来了希望，延长了该类患者的生存期[5]。GIST 的基因突变可影响该病治疗效果，是导致其耐药的主要原因。张信华等[6]发现，136例GIST 甲磺酸伊马替尼耐药患者的KIT 和血小板源性生长受体α（PDGFRα）基因突变发生率较高，提示对于此类患者应增加药量或更改治疗方案，与洪金玲等[7]的研究结果一致。

本研究中GIST 患者治疗后获CR 者6例，PR 者35例，SD 者8例，RR 为73.21%，DCR 为87.50%，同时随访资料显示1、3年的生存率分别为91.4%和84.5%，表明甲磺酸伊马替尼治疗GIST 的近、远期效果较好，但截至随访结束，OS、PFS 均未达到，主要原因是随访时间较短，下一步需延长随访时间。

本研究中GIST 治疗的毒副作用主要集中在Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ级共有11例，未有Ⅳ级报道，其中发生率≥10%的毒副反应从高至低依次为白细胞下降、食欲减退、皮肤黏膜水肿、乏力、腹泻、恶心呕吐、肌肉酸痛、皮疹、血小板下降、肝功能损害和血红蛋白下降；而其中血液学毒性发生率最高的为白细胞下降，非血液学毒性发生率最高的则为食欲减退。廖世兵等[8]的研究指出甲磺酸伊马替尼治疗GIST 的不良反应较轻，但其白细胞减少（46.0%）及皮疹（18.0%）的发生率低于本研究，可能的原因是与本研究的样本量较小有关。大多数的毒副反应随着治疗时间的延长，如恶心呕吐等逐渐减轻，甚至消失，而常见的血液毒副反应一般不影响治疗，除个别患者进行减量外，其余均继续治疗，而未有中断治疗者[9-12]。但对Ⅲ级毒副反应，需调整治疗病案并及时治疗，但长期服药的毒副反应的严重程度一般不会增加，大多数没有较严重的剂量累积毒性[13-15]。

综上所述，甲磺酸伊马替尼治疗GIST 有效，安全性较好，但对于少数出现Ⅲ级毒副反应的病例应及时对症治疗。

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