罗格列酮对初发2型糖尿病患者血糖、炎症因子和胰岛素抵抗的影响机制研究

李菁爽 张立海 王跃生

黑龙江省大庆龙南医院内分泌科，黑龙江大庆 163000

胰岛素抵抗（IR）和胰岛β细胞功能低下是2型糖尿病（T2DM）发病的两大重要病理生理改变[1]。近年来，研究还发现，炎症因子介导的免疫炎症反应可能参与了T2DM的发病过程，且炎症因子还导致胰岛β细胞分泌胰岛素功能受损，从而产生IR[2]。罗格列酮属噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，已广泛应用于T2DM的治疗，研究证实，其具有控制血糖和改善IR的作用[3]。本研究旨在探讨罗格列酮对T2DM患者血糖、炎症因子和IR的影响机制，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取黑龙江省大庆龙南医院内分泌科2009年1月～2012年1月收治的T2DM患者64例，均经医院伦理委员会通过，患者均签署知情同意书。符合1999年WHO T2DM诊断标准，除外其他影响糖代谢的疾病及严重的心脑肾等疾病。全部患者采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组各32例。观察组32例患者中，男19例，女13例；年龄 38～81 岁，平均（63.1±6.4）岁。对照组 32例患者中，男 20例，女12例；年龄 39～80 岁，平均（61.6±1.5）岁。两组患者年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法

所有患者均由专人给予饮食及运动指导。对照组给予二甲双胍 （格华止，上海施贵宝公司生产，国药准字号：H20023370）0.5 g，每日2次。观察组在对照组的基础上予以罗格列酮片（太极集团涪陵制药厂，规格：4 mg×15片，批号080923）4 mg，每日1次，口服。如4周后血糖改善不理想者增至8 mg，每日1次，疗程12周。每4周随访1次，测定肝肾功能，共随访12周。

1.3 检测方法及观察指标

采用己糖激酶法测定空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）的水平，采用高压液相法测定血浆糖化血红蛋白（HbA1c）的水平，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平。胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）采用HOMA-IR模型公式计算[4]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 12.0统计软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料用 χ2检验，两独立样本的计量资料采用t检验；重复测量的计量资料采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR变化比较

两组的 FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR 治疗后 12 周及治疗后24周均较治疗前明显降低，且治疗后24周较前一时间点治疗后12周也明显降低，且观察组上述指标分别较对照组降低更显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后 FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR 变化比较（±s）

表2 两组治疗前后 FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR 变化比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同期比较，#P＜0.05；FBG：空腹血糖；2 h PG：餐后 2 h 血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；HOMAIR：胰岛素抵抗指数

组别例数 FBG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%） HOMA-IR观察组治疗前治疗后12周治疗后24周对照组治疗前治疗后12周治疗后24周32 8.38±2.69 5.86±1.38*#5.21±1.02*#11.98±2.34 8.72±2.95*#8.18±3.72*#7.65±1.97 6.57±2.11*#6.04±1.86*#4.04±0.19 3.73±0.15*#3.21±0.21*#32 8.40±1.38 5.95±1.15*5.48±1.56*11.81±2.37 8.96±2.81*8.43±2.19*7.87±1.95 6.86±2.23*6.35±2.02*4.06±0.18 3.95±0.13*3.57±0.15*

2.2 两组治疗前后血清炎症因子变化情况比较

两组的TNF-α、IL-6治疗后12周及治疗后24周均较治疗前明显降低，且治疗后24周较前一时间点治疗后12周也明显降低，且观察组上述指标分别较对照组降低更显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血清炎症因子变化情况比较（±s）

表3 两组治疗前后血清炎症因子变化情况比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同期比较，#P＜0.05；TNF-α：肿瘤坏死因子 α；IL-6：白介素6

组别例数TNF-α（μg/L） IL-6（ng/L）观察组治疗前治疗后12周治疗后24周对照组治疗前治疗后12周治疗后24周32 2.78±0.15 1.85±0.66*#1.09±0.28*#32.73±3.95 27.45±4.03*#21.31±3.86*#32 2.89±0.20 1.96±0.63*1.34±0.42*33.71±3.91 29.36±5.45*26.36±4.78*

3 讨论

T2DM的发病机制主要包括胰岛β细胞分泌功能缺陷和IR两个方面，而在初发T2DM尤其是肥胖患者中IR占主要地位。因此，如何保存甚至增加胰岛β细胞功能和产生内源性胰岛素，纠正IR，增加胰岛素敏感性，进而延缓、推迟甚至逆转T2DM的进程，是目前治疗T2DM的关键[5]。

罗格列酮作为噻唑烷二酮类药物，为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）选择性激动剂，通过直接与PPARs结合使之激活，由此调节PPARs应答基因表达，进而促进PISK基因表达，增强胰岛素敏感性，也可促进GLuf4基因表达，促进对葡萄糖的摄取，减轻IR，进一步修复受损的胰岛细胞，最终全面恢复胰岛功能，长期改善血糖控制，从而达到控制糖尿病的目的[6]。

本组表2结果显示，观察组 FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR治疗后不同时间点均较对照组明显降低（P＜0.05），说明罗格列酮在降低血糖的同时，有提高胰岛素敏感性、降低IR的作用，考虑可能与改善IR、保护残存的胰岛β细胞功能密切相关[7]。

IL-6是一种多功能的促炎症细胞因子，主要作用于血管内皮细胞，通过合成黏附分子，产生局部炎症反应，促进胰岛β细胞的病理性破坏；还可促进T、B淋巴细胞过度激活和扩增，加速胰岛β细胞功能的凋亡，造成胰岛β细胞免疫性损伤[8]。TNF-α是主要由单核巨噬细胞分泌的炎症因子，其参与T、B淋巴细胞的激活，促进炎症细胞发生聚集与黏附，诱发慢性炎症反应和内皮功能紊乱，在IR中与糖尿病大血管病变发生过程也起重要作用[9]。本研究显示，观察组TNF-α、IL-6治疗后不同时间点均较对照组明显降低（P＜0.05），考虑其机制可能与罗格列酮降低单核细胞TNF-α和IL-6 mRNA的表达及增加自然杀伤淋巴细胞表面受体（TCR）等多种因素有关[10-12]。

综上所述，罗格列酮不仅能降低T2DM患者的血糖水平，还可以减轻机体炎症状态及改善胰岛β细胞的功能，但本研究观察时间较短，对糖尿病血管病变的长期防治作用尚待进一步观察。

[1]黄斌，罗琳，韩文群，等.马来酸罗格列酮对2型糖尿病患者糖脂代谢、胰岛素抵抗及血清炎症因子的影响[J].中国糖尿病杂志，2006，14（1）：9-10.

[2]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2007年版）[J].中华医学杂志，2008，88（18）：1227-1245.

[3]钱红霞，李新胜，付冬霞，等.罗格列酮对2型糖尿病患者血脂、血糖及炎症因子的作用[J].中国中西医结合肾病杂志，2009，10（4）：340-341.

[4]Sjoholm A，Nystrom T.Endothelial inflammation in insulin resistance[J].Lancet，2005，365（9459）：610-612.

[5]何积源.罗格列酮钠对代谢综合征患者糖脂代谢及炎性因子的影响[J].临床合理用药杂志，2010，3（4）：66-67.

[6]Bahia L，Aguiar LG，villela N，et al.Adiponectin is associated with improvement of endothelial function after rosiglitazone treatment in non-diabetic non-diabetic individuals with metab-olicsyndrome[J].Atheroscleosis，2007，195（1）：138-146.

[7]张华珍，杨矫，苏言辉，等.罗格列酮对2型糖尿病患者胰岛素敏感性和血清炎症因子的影响[J].华西医学，2009，24（7）：1730-1732.

[8]吴晓燕，汤旭磊，贾丽云.胰岛素联合罗格列酮对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的保护作用[J].中国老年学杂志，2007，27（18）：1790-1791.

[9]Bennett SMA，Agrawal A，Elashat H，et al.Rosiglitazone improves insulinsensitivity，glucosetoleranceandambulatorybloodpressureinsubjects with impaired gluco tolerance[J].Diabetic Medicine，2004，21（5）：415-422.

[10]张春梅，安颖，王慎田.罗格列酮对急性冠脉综合征患者血清hsCRP及 IL-6 的影响[J].中国临床保健杂志，2006，9（6）：603-604.

[11]齐喜英，郭力.罗格列酮联合胰岛素治疗2型糖尿病临床疗效观察[J].齐齐哈尔医学院学报，2009，30（7）：776-777.

[12]王冰洁.罗格列酮对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能和炎症因子的影响[J].中国临床保健杂志，2009，12（5）：541-542.