齐拉西酮联合碳酸锂治疗青少年双相Ⅰ型障碍躁狂发作的疗效观察

谢琴 龚传鹏谢俊范芳曾红玲刘连忠王文胜

儿童及青少年双相障碍是一种严重的慢性复发性精神疾病，严重影响儿童及青少年的成长、学业和家庭功能，以及同伴关系。目前仅有锂盐得到美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗12岁以上儿童及青少年双相障碍，但是仅有40%儿童青少年患者单一使用锂盐有效[1]，其他患者往往需与非典型抗精神病药联合治疗提高疗效。齐拉西酮已被欧洲批准用于10～17岁青少年双相Ⅰ型障碍的躁狂或混合性发作患者[2]，国内尚未有关于齐拉西酮治疗青少年双相障碍躁狂发作的报道。故本研究通过开放性随机对照试验，探讨齐拉西酮联合锂盐治疗儿童青少年首发双相Ⅰ型障碍躁狂发作的临床疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 为来自于2011年9月至2012年12月武汉市精神卫生中心儿童门诊和住院的患者。纳入标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ)双相Ⅰ型障碍躁狂发作的诊断标准，由副主任医师以上职称的儿童精神科医师确诊；②性别不限；③年龄≤18岁；④首次躁狂发作；⑤获得患者本人或监护人的知情同意；⑥入选时Young躁狂量表(Young mania rating scale，YMRS)评分≥20分。排除标准：①患有严重躯体疾病者；②对实验依从性差或对研究药物过敏者。共收集56例患者，按随机数字表法分为研究组(齐拉西酮合并碳酸锂治疗)与对照组(单用碳酸锂治疗)。研究组28例，男18例，女10例，年龄11～17岁，平均(14.04±1.73)岁。对照组28例，但因有2例未能完成基线资料收集，故实际纳入26例，男15例，女11例，年龄12～18岁，平均(14.65±1.70)岁。2组患者的年龄(t=-1.32，P＞0.05)、性别构成(χ2=0.25，P＞0.05)差异均无统计学意义。

本研究得到本医院伦理委员会的同意。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方案 研究组口服齐拉西酮和碳酸锂治疗，齐拉西酮起始剂量20mg/d，根据疗效及不良反应调整剂量，最大日量为80～160mg/d，平均为(112.10±20.50)mg/d。2组均口服碳酸锂治疗，起始剂量为0.25g/d，酌情调整剂量，最大剂量不超过1.5g/d，研究组平均剂量为(0.94±0.11)g/d，对照组平均剂量为(1.25±0.17)g/d，同时监测血锂浓度，血锂浓度稳定在0.6～1.2mmol/L。出现锥体外系副反应者，加用盐酸苯海索2～4mg/d。失眠可给予苯二氮 类对症处理。治疗期间不联用其他抗精神病药和其他心境稳定剂。共治疗8周。

1.2.2 疗效及副反应评定 采用Young躁狂量表(Young mania rating scale，YMRS)、临床总体印象疾病严重度量表——双相障碍版(clinical global impression-Bp，CGI-s-BP)、副反应量表(treatment emergent symptom scale，TESS)于治疗前、治疗第2周、第4周、第8周末评定患者疗效及不良反应。从基线到终点的YMRS总分减分率≥50%，即判定为有效；YMRS总分减分率＜50%，即判定为未愈或无效；终点的YMRS总分下降至≤12分，即判定为痊愈。同时在治疗前和治疗第2周、第4周、第8周末进行血、尿常规、血生化和心电图检查。参与量表评定的7位儿童精神科医生在评估前均进行测评量表的培训，对于量表评估的一致性良好，组内相关系数ICC值为0.81～0.84。

1.3 统计学方法 数据采用SPSS19.0进行统计分析，比较2组各时点的YMRS及CGI-s-BP总分采用重复测量资料的方差分析；2组疗效和不良反应的比较采用χ2检验。检验水准α为0.05。

2 结果

2.1 研究组和对照组YMRS及CGI-s-BP总分经8周治疗，YMRS评分经重复测量资料的方差分析表明，时间效应有统计学意义(F=56.54，P＜0.01)，组间效应有统计学意义(F=9.71，P＜0.01)，交互效应无统计学意义(F=2.39，P＞0.05)。合并2组数据后比较各时点差异，第2周(P＜0.01)、第4周(P＜0.01)、第8周(P＜0.01)分别与基线比较均有统计学差异，第4周与第2周比较有统计学差异(P＜0.01)，第8周与第4周比较有统计学差异(P＜0.01)。

经8周治疗，CGI-s-BP评分的时间效应有统计学意义(F=30.95，P＜0.01)，组间效应无统计学意义(F=1.65，P＞0.05)，交互效应无统计学意义(F=1.47，P＞0.05)。合并2组数据后比较各时点差异，第2周(P＜0.01)、第4周(P＜0.01)、第8周(P＜0.01)分别与基线比较均有统计学差异。第4周与第2周比较有统计学差异(P＜0.01)，第8周与第4周比较有统计学差异(P＜0.01)。

2.2 研究组和对照组疗效 治疗8周后研究组有效率为85.7%(24/28)，其中痊愈14例，有效10例；对照组有效率为88.4%(23/26)，其中痊愈12例，有效11例。2组疗效构成比的差异无统计学意义(χ2=0.27，P＞0.05)。

2.3 不良反应 研究组28例患者中发生的不良反应有：静坐不能2例，心电图异常2例(T波改变1例，窦性心动过速1例)，嗜睡1例，乏力1例，口干1例，便秘1例；对照组26例患者中发生的不良反应有：口干2例，食欲减退3例，便秘2例。实验室检查方面，2组血、尿常规和血生化等检查均未见异常结果。2组不良反应的发生率为研究组28.5%(8/28)，对照组26.9%(7/26)，2组差异无统计学意义(χ2=0.03，P＞0.05)。

3 讨论

目前儿童及青少年双相障碍的治疗以药物治疗为主，辅以心理干预治疗。锂盐是治疗儿童青少年双相Ⅰ型障碍急性躁狂和维持治疗的首选药物，但对儿童的治疗窗狭窄，需密切监测血锂浓度，且起效较慢，需持续用药2～3周才能显效[3]。有研究表明非典型抗精神病药不仅有较好的抗躁狂效果，且起效迅速[4]。Bowden[5]研究提示对于双相障碍的治疗，辅助使用齐拉西酮较单一使用心境稳定剂能更好地提高疗效。

表1 研究组和对照组YMRS和CGI-s-BP评分(x±s)

本研究对齐拉西酮和碳酸锂联合治疗儿童青少年首发双相Ⅰ型障碍躁狂发作的临床疗效及安全性进行观察，并与碳酸锂单药作对比。结果显示，治疗8周后两组总体疗效相当，齐拉西酮联合碳酸锂组有效率为85.7%，与单用碳酸锂组的有效率(88.4%)相近，两组疗效构成比无统计学差异(χ2=1.56，P＞0.05)。从YMRS评分看，两组各观察时点YMRS评分与基线显著降低，合并两组数据后YMRS评分在3个时间点均较基线显著降低，并且第8周比第4周，第4周比第2周更显著，说明两组均能有效控制躁狂症状，并且随着治疗时间的延长，疗效逐渐增加；从CGI-s-BP评分改善情况看，两治疗组各观察时点CGI-s-BP评分均较基线显著降低，合并两组数据后CGI-s-BP评分在3个时间点均较基线显著降低，并且第8周比第4周，第4周比第2周更显著，也说明两组均可有效改善临床总体印象，并且随着治疗时间的延长，疗效逐渐增加。

有研究表明齐拉西酮最常见的不良反应为嗜睡、静坐不能、头痛等，同时能阻断钾离子流并延长心室复极时间，导致QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes，TDP)等[6-7]，本研究中研究组的不良反应并没有因联合用药而显著增加，也没有出现严重的不良反应。研究组出现2例心电图的轻度异常，尚没有发现Q-T间期延长，国外Biederman等[8]有关齐拉西酮单药治疗21例青少年躁狂患者的开放性8周前瞻性研究结果示，齐拉西酮治疗8周后患者Q-T间期值无延长，本文所述研究与此结果一致。国内杨小波等[9]报道齐拉西酮影响Q-T间期的延长与其他非典型抗精神病药相比没有统计学差异，并指出其虽可延长Q-T间期但并不诱发TDP。因该药的药理作用可能会导致心律失常，故在使用前应详细了解患者有无心脏病史，避免与其他有延长Q-T间期倾向的药物联合使用，并且注意监测心电图。对于齐拉西酮联合碳酸锂使用对心电图的影响还有待扩大样本和延长研究时间进行研究。同时，在实验室检查方面，两组在血、尿常规、血生化等检查均未见异常结果，说明齐拉西酮联合碳酸锂用药具有良好的安全性。

本研究结果显示，在观察的最后时点即治疗8周并未显示出联合治疗明显的疗效差异，可能原因在于：①样本量偏小；②虽然量表评定已严格按照评定标准进行，但两组评定量表的医师不同，可能存有一定的主观偏倚，并且评分量表人员没采用与入选病例分组时的医师为相同的一组医师，也是产生评价偏倚的一个因素。国外报道齐拉西酮联用较单用锂盐能更早改善青少年双相障碍急性躁狂的症状[10]，但本研究结果显示与碳酸锂单药组比较，齐拉西酮和碳酸锂联合用药组并未能加快起效，结论并不一致，分析原因除与上述因素有关外，与一些患者因疾病严重程度、对药物的耐受程度不同而使得齐拉西酮药物剂量滴定速度快慢不一，最终导致药物疗效不能充分快速发挥也有很大关系。

本研究为齐拉西酮和碳酸锂两药联合治疗青少年双相Ⅰ型障碍躁狂发作进行了有益的临床探索，为今后扩大研究作了可靠的铺垫和准备。本研究的局限在于样本量偏小，研究时间偏短，仅对躁狂发作进行研究，对于抑郁的预防，以及长期维持治疗和预防复发的疗效和安全性，有待后续研究进一步扩大样本量和延长观察时间。

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