小牛血清去蛋白肠溶胶囊对缺血性脑卒中神经功能缺损的改善作用

楚长彪 程 哲(首都医科大学宣武医院神经内科，北京 00053)

小牛血清去蛋白类制品，是国内外脑血管疾病的临床常用药物，最常用的如小牛血清去蛋白注射液〔1〕。小牛血清去蛋白肠溶胶囊是小牛血清经去蛋白、浓缩、超滤等工艺精制而成的肠溶胶囊制剂，其成分与小牛血清去蛋白注射液相似，含有氨基酸、小分子肽、低聚糖等小分子有机物和钠、钾、镁、钙等多种离子。该药可促进葡萄糖在脑组织进行有氧代谢，促进脑细胞对氧的摄取和利用，具有改善脑细胞缺血、缺氧的疗效，能够促进大脑功能的恢复〔2〕。本试验拟进一步评价小牛血清去蛋白肠溶胶囊治疗急性缺血性脑卒中的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 入选及排除标准 入选标准:①符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准;②经CT或MRI检查确诊缺血性脑卒中;③首次发病，急性期;④年龄18～75岁;⑤NIHSS评分7～22分。排除标准:①妊娠或哺乳期妇女;②对本药过敏或对同类药物过敏者;③正在使用或本试验开始前2 w内曾使用细胞活化药物;④合并占位性病变;⑤合并有心血管疾病(如严重心衰、心律失常)、肝肾严重原发性疾病;⑥肝功能(ALT、AST)超过正常值的1.5倍;⑦肌酐超出正常值范围者;⑧造血系统严重原发性疾病;⑨白细胞＜4.0×109/L，血小板＜100×109/L者;⑩精神病患者。

1.2 分组方法 入组病例数216例，采用随机双盲试验设计，将入选病例随机分成试验组与对照组，各108例;两组性别、年龄、体重、发病时间、既往史、过敏史、伴随疾病、基线脉搏、基线体温、基线血压和基线呼吸等无统计学差异(P＞0.05)。

1.3 给药方案与疗程 两组均采用常规治疗，试验组给予小牛血清去蛋白肠溶胶囊口服，3次/d，4粒/次，连续14 d;对照组给予20 ml小牛血清去蛋白注射液稀释于250 ml 0.9%氯化钠注射液中，静脉滴注，1次/d，连续14 d。为保证设计的实现，试验组同时给予空白液静脉滴注，对照组同时给予空白胶囊口服。

1.4 有效性及安全性评价指标

1.4.1 有效性评价指标 参照Barthel指数(BI)及美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)。痊愈:症状、体征均恢复正常，BI评分100分，NIHSS评分减少91% ～100%;显效:病情明显好转，BI评分增加25分以上，NIHSS评分减少46% ～90%;进步:病情好转但不够明显，BI评分增加5～20分，NIHSS评分减少19% ～45%;无效:用药后病情无好转甚至加重，BI评分无变化或减少，NIHSS评分减少＜19%。

1.4.2 安全性评价指标 观察治疗前后呼吸、血压、脉搏等一般情况;治疗前后分别检查血、尿常规、血生化、心电图;观察和记录治疗期间有无不良事件发生。

1.5 统计学处理 试验数据同时用符合方案集(PP)和全分析集(FAS)进行统计分析。两组间计量资料比较采用t检验;计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 BI总分分析 两组治疗前、治疗第7、14天BI总分均逐步增高。治疗前、治疗第7、14天比较两组间的BI总分无统计学差异;治疗第7、天与治疗前的BI总分差值两组间比较无统计学差异。见表1。

2.2 NIHSS总分分析 两组治疗前、治疗后第7、14天NIHSS总分均逐步降低。治疗前、治疗第7、15天的NIHSS总分比较无统计学差异;治疗第7、14天与治疗前的NIHSS总分差值两组间比较无统计学差异。见表2。

2.3 疗效评定 小牛血清去蛋白肠溶胶囊治疗急性缺血性脑卒中疗效FAS数据两组愈显率、总有效率比较无统计学差异;小牛血清去蛋白肠溶胶囊治疗急性缺血性脑卒中疗效PP数据两组愈显率、总有效率比较无统计学差异。见表3。

2.4 安全性分析 治疗期间，试验组和对照组不良事件发生率〔5.56%(6)vs 6.48%(7)〕，差异无统计学意义。两组中均无严重不良事件的发生，〔94.44%(102)vs 93.52%(101)〕。绝大多数患者治疗前后血尿常规、肝肾功能及心电图均无明显变化。

表1 BI总分治疗前后分析表(±s)

表1 BI总分治疗前后分析表(±s)

组别治疗前n(脱落)±s治疗第7天n(脱落)±s治疗第14天n(脱落)±s治疗第7天－基线n(脱落)±s治疗第14天－基线n(脱落)±s FAS 对照组 108(0)53.10±26.24 104(4)65.15±22.43 101(7)74.12±27.08 104(4) 12.05±10.58 101(7)21.02±16.08试验组 108(0)50.22±21.34 104(4)62.79±19.95 102(6)71.06±23.71 104(4) 12.57±9.89 102(6) 20.84±15.97 PP 对照组 101(0)51.98±26.09 101(0)65.28±22.39 101(0)73.92±27.11 101(0) 13.30±10.69 101(0) 21.94±15.73试验组 102(0)50.16±20.63 102(0)62.57±20.11 102(0)71.13±23.44 102(0) 12.41±10.03 102(0)20.97±16.23

表2 NIHSS总分治疗前后分析表(±s)

表2 NIHSS总分治疗前后分析表(±s)

组别治疗前n(脱落)±s治疗第7天n(脱落)±s治疗第14天n(脱落)±s治疗第7天－基线n(脱落)±s治疗第14天－基线n(脱落)±s FAS 对照组 108(0)8.25±2.87 104(4) 6.32±3.54 101(7) 5.12±2.67 104(4) －1.93±3.41 101(7)－3.13±3.22试验组 108(0)8.05±5.95 104(4) 6.41±3.93 102(6) 4.98±3.14 104(4) －1.64±2.72 102(6) －3.07±2.98 PP 对照组 101(0)8.27±2.99 101(0) 6.27±3.65 101(0) 5.10±5.11 101(0) －2.00±3.45 101(0) －3.17±3.24试验组 102(0)8.07±6.01 102(0) 6.45±2.95 102(0) 5.04±3.17 102(0) －1.62±2.78 102(0)－3.03±2.99

表3 两组疗效比较〔n(%)〕

3 讨论

缺血性脑卒中是神经内科常见疾病之一，其发病率高，患者往往遗留各种神经系统功能损伤，对家庭、社会造成沉重的负担。如何促进缺血性脑卒中后中枢神经系统功能恢复是目前药物研究最为关注的问题〔3〕。

大脑神经细胞对缺血、缺氧非常敏感，导致缺血性脑卒中发生过程中神经细胞很快死亡，神经系统损伤，功能丧失。而且已有研究〔4〕证明神经系统损伤后的功能恢复不是由于神经元再生，而是脑损伤残留部分通过病灶周围组织及对侧大脑半球代偿，以新的方式完成已丧失的神经功能。可见，如何有效地保护缺氧条件下的神经元细胞，减少神经元死亡，是改善缺血性脑卒中患者预后的关键。

目前，急性缺血性脑卒中的治疗手段主要以恢复供血、供氧的再灌注措施为主，治疗目的在梗死的周边部分，尽可能减少缺血损伤程度〔5〕。由于病灶周围组织的血液流动和生化指标在病变部分的影响下发生改变，很容易造成脑水肿，进而加重血流障碍;而且血液再灌注可使自由基连锁反应激化，造成进一步的神经功能损害〔6〕。小牛血清去蛋白注射液正是针对这种病理机制发挥作用，药理研究表明它不仅可以促进缺氧状态下神经细胞的修复，还能够激活葡萄糖载体，促进葡萄糖向细胞内转运，从而纠正能量代谢障碍;同时通过增加线粒体的呼吸能力和高能磷酸的合成而促进细胞对氧的利用，进而促进能量物质ATP的生成;纠正缺血神经细胞的酸中毒，增强脑代谢的储备力，延长细胞生存时间〔7〕。

NIHSS是综合评价缺血性脑卒中患者神经功能缺损程度的量表，Barthel指数是测定患者日常生活能力的有效方法，二者可以作为观察药物疗效及判断卒中预后的手段〔8，9〕。结果表明经小牛血清去蛋白肠溶胶囊治疗同样可以明显改善脑卒中患者神经功能缺损和恢复日常生活活动能力，其治疗效果与小牛血清去蛋白注射液相当。并且小牛血清去蛋白肠溶胶囊在治疗急性缺血性脑卒中与小牛血清去蛋白注射液具有同样的安全性。

综上所述，小牛血清去蛋白肠溶胶囊治疗急性缺血性脑卒中临床效果明显，可以有效改善患者的神经功能缺损，提高生活能力、改善生活质量，并且具有良好的安全性。同时其口服给药，给药途径方便，依从性强，值得在临床中推广应用。

1 任淑萍，张 婕.小牛血清去蛋白注射液治疗脑血管病的药理作用研究进展〔J〕.中国医药导刊，2006;8(3):200-1.

2 陈启东，赵性泉，王拥军，等.小牛血清去蛋白肠溶胶囊对脑部缺血性损害所引起的神经功能缺损的疗效和安全性〔J〕.中华神经科杂志，2007;40(8):556-9.

3 袁恩庆，吴宣富，田时雨.急性缺血性脑血管病防治进展〔J〕.新医学，1996;27(9):47-8.

4 Kuninaka T，Senga Y.Nature of enhanced mitochondrial oxidative metabolism by a calf blood extract〔J〕.Cell Physiol，1991;146(1):148-55.

5 田时雨，吴多斌.缺血性脑卒中的治疗进展〔J〕.新医学，2007;38(2):115-7.

6 Cao G，Minnami M，Pei W.Intracellular bax translocation after transient cerebral ischemia:implications for a role of the mitochondrial apoptotic signaling pathway in ischemic neuronal death〔J〕.J Cereb Blood FlowNbtab，2001;21(4):321-33.

7 吕 媛，权菊香.小牛血清去蛋白注射液对脑细胞缺血缺氧的保护作用及临床应用.中国临床药理学杂志〔J〕.2006;2(22):141-4.

8 Tsao JW，Hemphill JC，Johnston SC，et al.Initial Glasgow coma scale score predicts outcome following thrombolysis for posterior circulation stoke〔J〕.Arch Neurol，2005;62(7):1126-9.

9 陶子荣.我国脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准信度、效度及敏感度的评价〔J〕.第二军医大学学报，2009;30(3):283-5.