慢性阻塞性肺疾病骨骼肌功能障碍研究及治疗进展

张雯

预计到2020年，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)将成为世界第三大死因和第五大慢性残疾原因［1］。大量研究表明，COPD不是单纯的肺部疾病，而是具有广泛肺外损伤的全身疾病，骨骼肌功能障碍(skeletal muscle dysfunction，SMD)是COPD全身效应(即肺外作用)的突出表现之一，它直接影响运动能力，并且导致疾病进程加速、生命质量下降、经济负担加重及生存期缩短等，是疾病死亡率的独立预测因子［2］，它的重要作用正逐步被认识。因此，对COPD患者SMD的研究，有可能成为防治 COPD的新途径。

张雯 教授

1 COPD骨骼肌功能障碍的发生

SMD有较高的发病率，即使在COPD全球倡仪(GOLD)Ⅰ/Ⅱ期的病人，肌肉细胞已发生变化［3］。随着病情进展，患者的肺功能、运动能力及心脏储备功能被削弱，从而进一步限制日常活动量，导致SMD程度加重，形成恶性循环。与健康人群对比，患者在进行正常水平运动时更容易出现乳酸堆积。在GOLDⅣ期，即使是低强度活动，耐力也受到损害。

肺移植后COPD患者仍存在运动能力下降，更加证明了SMG存在且通过耐力训练能得到改善［4］。

2 COPD骨骼肌功能障碍对患者的影响

SMG表现为肌力和肌耐力下降，COPD患者股四头肌肌力较健康对照组可降低20% ～30%，而耐力可降低70% ～80%［5］;而肺功能改变只能部分解释上述变化，这表明疾病伴发的活动量减少和呼吸困难是导致SMG的主要原因。肌力下降在很大程度上可以由肌肉横截面积和质量的相对减少来解释，而有氧代谢能力下降导致乳酸堆积。

COPD患者在低负荷下蹬车即可出现健康老年人极量运动后的股四头肌收缩疲劳［6］，外周骨骼肌收缩时的生物电活动也发现COPD患者表现出的易疲劳性［7］。

3 骨骼肌功能障碍的评价

3.1 呼吸肌功能障碍评价 呼吸肌属于骨骼肌，包括吸气肌和呼气肌。膈肌是主要的吸气肌，COPD患者由于肺部长期过度充气使膈肌肌纤维无法处于最适初长度从而导致膈肌机械力学的收缩效应显著下降。最大吸气压(MIP)、最大呼气压(MEP)和跨膈压(Pdi)可以代表呼吸肌收缩能力，而膈肌张力-时间指数(TTdi)是呼吸肌耐力的良好指标，另外膈肌肌电图、膈神经电刺激法也能反映膈肌功能。

3.2 外周骨骼肌功能障碍的评价 股四头肌是体积最大、外周最重要的骨骼肌，研究起来较方便。其最大收缩力和耐力为主观指标，易受人为因素干扰，患者耐受性差，尤其是耐力测试，病情严重者容易加重缺氧。而磁刺激肌颤搐张力为客观指标，重复性好，耐受性好。如三项结合则可以更准确评价外周骨骼肌功能［8］。

肌肉活检可以发现SMG的直接证据，如肌肉横截面积下降，肌纤维类型改变，肌肉有氧代谢相关酶和线粒体酶活性下降，肌肉毛细血管分布密度下降等。

影像学检查亦可以为SMG提供证据，如股直肌纤维横截面积、肌力和大腿中段的CT断层扫描之间存在关系［9］。超声价廉无辐射。双能X线能进行全身和局部肌容量和矿物质的显像等。

4 骨骼肌功能障碍的发病机制

4.1 呼吸肌功能障碍的发病机制内源性呼气末正压可使呼吸肌负荷明显加重，长期高负荷状态诱发的结构重塑是导致其功能下降的病理基础。骨骼肌纤维分为Ⅰ型(慢收缩抗疲劳纤维)和Ⅱ型，Ⅱ型又可分为Ⅱa型(快收缩抗疲劳型)和Ⅱb型(快收缩快疲劳型)，COPD患者早在中期其膈肌的纤维Ⅰ型比例升高，Ⅱ型比例降低，且重度COPD患者胸骨旁肌的肌纤维和重链肌球蛋白比例也发生改变，虽然呼吸肌结构重塑可使超负荷的膈肌抗疲劳能力增加，起到一定代偿作用，但Ⅱ型纤维减少反而会降低膈肌的收缩力，Ⅰ型纤维比例和1秒钟用力呼气容量(FEV1)%成反比。这也是COPD晚期患者会出现顽固性膈肌收缩无力，导致呼吸衰竭发生的主要机制［10］。导致肌肉功能下降的全身性因素亦影响了呼吸肌功能。

4.2 外周肌肉功能障碍的发病机制 与呼吸肌相反，COPD患者外周肌肉长期低负荷，尤其是下肢肌肉，活动量下降诱发结构重塑及代谢异常，肌纤维由Ⅰ型转变为Ⅱb型，此外系统性炎症、低氧血症、氧化应激、营养不良和内分泌紊乱等都参与了SMD的发生。

4.2.1 废用性萎缩:COPD患者由于呼吸困难，往往采取久坐不动的生活方式，即使那些不太严重的病例，每天的体力活动也减少，SMG以下肢肌肉最明显，且活动量相对较少的肢体近心端肌肉比活动量相对较大的远端肌肉功能损失更明显。COPD急性加重(AECOPD)患者住院期间由于缺乏体力活动可导致股四头肌力量显著下降，即使在出院后1月，其日常活动也无法恢复到发作前的水平，而在住院治疗期间或之后不久进行运动干预可以使股四头肌肌力明显改善。COPD患者股四头肌功能异常在其他缺乏体力活动的慢性疾病患者身上也能看见，如心力衰竭病人［11］。以上均提示废用性萎缩是参与外周骨骼肌功能下降的机制之一，且可能比其他因素更重要。

4.2.2 系统性炎症:COPD肺部炎症是系统性炎症的重要来源，多种细胞因子介导的病理途径可对肌肉结构和功能造成损害。

(1)白细胞介素(IL):COPD患者血清白细胞介素明显增加，IL-1与患者的营养状态呈显著负相关;IL-6可以直接诱导胰岛素抵抗，诱导脂肪细胞凋亡，促进骨骼肌蛋白质的分解代谢及功能丧失;IL-8与股四头肌力量呈负相关。

(2)肿瘤坏死因子(TNF-α):TNF-α能增加基础代谢率，是系统性炎症的主要介质，在COPD患者体内明显升高，并通过多种病理途径参与SMD的发生和发展。

TNF-α、IL-6、IL-8 等可在骨骼肌容积不减的情况下直接影响骨骼肌的收缩，从而导致SMG，也可使分解代谢增强，蛋白合成减少，进而导致COPD患者骨骼肌萎缩［12］。

(3)肌抑制素(myostatin):是转化生长因子家族的新成员，在COPD患者的膈肌和股四头肌中呈高表达，其主要功能是抑制肌肉的生长代谢。

(4)胰岛素样生长因子(IGFI):IGF-I可刺激肌细胞增殖和分化，刺激肌细胞摄取葡萄糖和氨基酸，促进骨骼肌蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解等［13］，血液中 IGF-I低水平与COPD患者骨骼肌萎缩有一定的相关性。

(5)C-反应蛋白(CRP):急性炎症时CRP浓度迅速上升且升高幅度与感染程度呈正比。在AECOPD和非脂肪重量减少的COPD患者中，血浆CRP增加，基础代谢率增加从而增加骨骼肌消耗，提示CRP参与COPD营养不良、骨骼肌萎缩的发生。

(6)血清瘦素(leptin):被认为是COPD新候选基因，AECOPD患者瘦素浓度升高，其受体多态性与肺功能下降及骨骼肌萎缩有关。

(7)过氧化物酶增殖体活化受体(PPARs):主要通过介导过氧化物增殖体活性调节骨骼肌氧化代谢、促进纤维类型的转换，参与COPD骨骼肌萎缩的发生［14］。

4.2.3 低氧血症:健康人若暴露于高海拔缺氧环境，骨骼肌功能、形态和代谢上的变化和COPD病人相似［15］。AECOPD 患者低氧血症通过激活泛素-蛋白酶体途径刺激骨骼肌蛋白的分解。长期慢性缺氧可使全身炎症和氧化应激增加，TNF-α等细胞因子释放，导致蛋白质分解增强，从而发生骨骼肌萎缩;还可通过刺激肌抑制素高表达，诱发肌萎缩和肌无力，从而加重SMD程度。COPD患者缺氧导致的骨骼肌收缩力下降可被吸氧部分减轻。

4.2.4 高碳酸血症:高碳酸血症导致细胞内酸中毒，影响肌细胞的代谢，它常和其他因素混杂出现。

4.2.5 氧化应激:COPD患者不论缓解期还是加重期，活性氧自由基诱导产生的过氧化产物都可显示升高。过多的氧自由基会导致肺组织、骨骼肌细胞等增殖/凋亡失衡，促进炎症反应，增加肌肉蛋白的水解，从而导致SMG的发生。

肌肉氧化应激的强度和患者股四头肌耐力可能呈负相关，在给予抗氧化剂 N-乙酞半胱氨酸 NAC后，患者氧化应激强度降低，同时股四头肌耐力得到改善;预先给予NAC处理的患者在抗疲劳练习中，小腿肌肉耐力有15%的提高［16］。移植了肿瘤的动物(高表达TNF-α)应用自由基清除剂后，能有效地改善肌肉萎缩。

4.2.6 遗传易感性:＞50%非常严重的COPD患者保留有股四头肌力量，可能存在遗传易感性对长期缺乏体力活动所致的肌肉质量或力量损失的影响［17］。

4.2.7 营养不良:是肺外效应的主要表现。COPD患者由于呼吸驱动相对增强、呼吸肌功能障碍以及系统性炎症反应常存在较高的静息能量消耗，同时，由于长期低氧血症、膈肌下降和药物胃肠道反应等导致消化吸收功能障碍，因而多有热能摄入不足，并且急性发作期较稳定期更明显，可能长期存在能量负平衡，从而导致体质量减轻和肌肉萎缩。

4.2.8 激素和药物因素:糖皮质激素使用剂量与肌肉功能受损有关，即使是小剂量如＞6月的日常平均剂量［18］，也会导致肌肉形态、代谢和功能发生异常。具体机制推测可能与糖皮质激素上调肌抑制素表达或降低血浆中IGF-I蛋白水平等来抑制骨骼肌蛋白合成有关。

雄性激素可以促进肌肉生长，COPD患者雄激素水平低下与股四头肌无力显著正相关。

AECOPD患者β受体激动剂使用与骨骼肌萎缩的发生有一定的相关性。

4.2.9 细胞凋亡:骨骼肌细胞凋亡增加导致了肌肉纤维数量减少，从而引起COPD患者体质量减轻和骨骼肌萎缩［19］。而骨骼肌的过度凋亡与气道炎症反应及中性粒细胞凋亡不足密切相关，氧化应激也能增加骨骼肌细胞凋亡。

5 骨骼肌功能障碍的治疗进展

肺康复在提高COPD患者的运动能力、呼吸困难、健康状况方面，已被无数的随机对照试验和荟萃分析所证明。肺康复没有直接改善肺功能，它的作用是运动能力的改进，主要作用在骨骼肌。有效的肺康复可以促进肌纤维再生，抑制肌细胞过多凋亡，诱发生肌素表达，还可能抑制慢性系统性炎症［20］，已成为最有效的干预措施之一。

5.1 非药物治疗

5.1.1 运动训练:越来越多的人认识到SMG的重要性，虽然肺通气限制会导致患者不能达到足够的训练强度从而引发生理改善，但运动训练仍是唯一可以使骨骼肌功能和形态持续性改善的方法。争论点在于最有效的运动模式。

外周骨骼肌训练分为耐力和肌力训练［21］，前者可明显提高肌肉的有氧代谢能力;后者不仅可改善肌肉的力量，还可以改善重塑的肌纤维结构，增加外周肌肉中Ⅰ型肌纤维的数量及比例，增加肌肉体积。COPD患者二者配合比单项训练的效果更显著。

运动强度是训练效果的重要决定因素。中重度COPD患者可能因呼吸困难而无法进行长时间高强度的运动训练，间歇训练更为合适，另外可以用无创机械通气、吸氧和(或)氦氧混合气的补充来增加运动耐量。

5.1.2 营养支持:营养支持必须与其他措施配合才能改善肌肉功能，缓解呼吸困难和提高生命质量。

5.1.3 无创通气:如果能在COPD早期阻止膈肌凋亡，从而尽量减少膈肌纤维类型的改变，相信会对预防COPD晚期的呼吸衰竭有明显作用。而无创正压通气可减轻吸气肌负荷，迅速缓解呼吸肌疲劳，改善气体交换，缩短住院时间，降低呼吸衰竭的发生率。但晚期患者效果不理想。

5.1.4 电刺激:对明显呼吸困难或者严重SMD而无法参加肺康复治疗的COPD患者神经肌肉电刺激可能有一定的帮助。

然而以运动为核心的肺康复也有局限性，如肺康复并不能完全逆转股四头肌的异常;有近1/3的患者通过肺康复并不能改善运动功能;肺康复的效果在12～18月中逐渐下降至基线，此外还有很多患者无法得到肺康复服务等等［22］。

5.2 药物治疗 因为COPD患者肺康复训练后无可争议的效果，骨骼肌被认为是不可逆肺功能损伤患者新的药物治疗靶点［23］。

5.2.1 直接刺激合成代谢和抗分解代谢药物:大部分针对肌细胞的药物可归类于此。如雄激素(如睾酮和其类似物)、生长激素、IGF-I是肌肉合成代谢信号，可增加蛋白质的合成;而 IL-6、TNF-α、筒箭毒碱是肌肉的抗分解代谢物质。其他对肌容量没有影响的药物包括基于细胞动力学和感光剂研制的钙生成剂等。

直接合成代谢药物主要针对的是急性“肌肉损伤”，达到保护骨骼肌功能、加速恢复和延缓骨骼肌功能障碍的目的。许多研究证实，在肺康复同时或AECOPD发生或收治入院时立即给予合成代谢刺激可以减少开支、减少不良反应的发生和减少再入院风险。

COPD患者肌肉内筒箭毒碱水平升高，经运动锻炼后可恢复，筒箭毒碱抑制剂是有前途的抗分解代谢药物。

临床上用生长激素联合营养支持治疗能提高COPD患者营养状态。使用睾丸酮或其他合成激素联合肺康复治疗COPD患者，能增加去脂体质量，增加呼吸机肌力。但由于对肌力改善缺乏长期作用且不良反应大，故难以推广应用。

PPAR对骨骼肌氧化代谢有调节作用，可增加肌肉利用脂肪酸，同时具有潜在的抗炎作用，PPAR激动剂或将成为治疗COPD患者的新方向。研究发现COPD营养不良模型大鼠骨骼肌组织中的TNF-α含量明显增加，且与骨骼肌蛋白分解呈正相关。使用TNF受体拮抗剂后，COPD营养不良模型大鼠体质量有明显增加［24］。肌肉抑制素的抑制剂已经在小鼠肌肉营养不良的模型中表明对增加肌肉组织和功能有作用，尽管人类研究还在初期阶段［25］。

5.2.2 抗炎治疗:体内系统性慢性炎症反应的存在可干扰激素类药物对骨骼肌功能的改善效应。因此，对系统性炎症的炎症介质或细胞因子给予特异性抗体或抑制剂治疗，能有效改善SMD及预后。一系列的广谱抗炎药物(如核因子-κB抑制剂、p38 MAPK抑制剂等)和炎症介质拮抗剂(如细胞因子抑制剂)等正在研发中［26］。

5.2.3 现有药物的新适应证:补充维生素D或血管紧张素转换酶抑制剂可能对COPD患者肌肉功能障碍有治疗作用。心衰治疗药左西孟坦也可能提高COPD的骨骼肌功能。环孢霉素是免疫抑制剂也是钙离子调控的抑制剂，可以促进从慢肌纤维到快肌纤维的转化。还有抗氧化剂包括维生素、NAC等，有证据表明它们对预防AECOPD的作用，且这些药物的不良反应很少。

同时运用药物和运动训练能最大限度地发挥肺康复作用、降低医疗费用并保持康复的长期效果，随着对骨骼肌功能障碍分子机制的深入了解，将来可能会有新的治疗学策略，但对于老年人口众多、COPD高发的中国形式依然严峻。

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