甲氨蝶呤治疗侵蚀性葡萄胎时血药浓度监测的临床意义

石祥奎，颜根喜，龚培尧

（徐州市妇幼保健院，江苏 徐州 221009）

甲氨蝶呤治疗侵蚀性葡萄胎时血药浓度监测的临床意义

石祥奎，颜根喜，龚培尧

（徐州市妇幼保健院，江苏 徐州 221009）

目的：了解应用甲氨蝶呤治疗侵蚀性葡萄胎后的血药浓度与疗效、不良反应之间关系。方法：将2010年6月－2011年6月应用甲氨蝶呤化疗46例患者做为观察组，监测用药24 h后的血药浓度，结合临床建议使用解毒药物，另设40例对照组，不监测血药浓度，经验治疗，进行对照疗效及不良反应。结果：根据血药浓度监测结果并结合临床建议个体化使用解毒药物的治疗效果好，不良反应少而且轻。2组相比，其差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：应用甲氨蝶呤治疗侵蚀性葡萄胎时应监测其血药浓度，并实行个体化用药。

侵蚀性葡萄胎；甲氨蝶呤；血药浓度监测

侵蚀性葡萄胎是妊娠滋养细胞疾病的一种，是指葡萄胎组织侵入子宫肌层引起组织破坏，或并发子宫外转移者，具有恶性肿瘤行为，但恶性程度一般不高，治疗方法以化疗为主。滋养细胞肿瘤化疗药物很多，临床常用的单一化疗药物有甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），由于化疗用药剂量大、周期长、药物毒性作用大，因此化疗期间必须监测其血药浓度，针对血药浓度进行解毒，制定个体化用药方案，以减少不良反应的发生。MTX血药浓度监测结合临床症状进行分析，建议个体化用药，给临床治疗提供了重要的参照作用，现将46例患者血药浓度监测情况报道如下。

1 资料

临床资料为2010年6月－2011年6月侵蚀性葡萄胎的住院患者46例，年龄28～46岁，平均32岁，诊断符合《妇产科学》［1］，妇科检查：阴道可见紫蓝色结节，阴道不规则流血，子宫大，质软或有突出不平。X线胸片：可见肺棉球样转移灶。妊娠试验阳性，血及尿β－hCG含量持续不恢复正常，有的恢复正常或下降接近正常后再度升高。平均体质量55 kg，46例设为观察组，其中未手术化疗26例，手术后化疗20例，用药前2组患者心、肺、肾、肝功能均正常。设未做血药浓度监测的为对照组40例。2组在年龄、性别、病理分类及用药品种上大致相同，具有可比性（P＞0.05）。

2 方法

2.1 给药方法和标本采集 观察组46例与对照组40例，均采用 MTX400 mg·s－2，静脉滴注，每日一次，连续使用一周。观察组于每次用MTX后24 h采集静脉血2 mL，置于EDTA抗凝管中，离心，取血清，使用免疫分析法检测MTX血药浓度；对照组不监测血药浓度，用MTX后24 h直接给亚叶酸钙（calcium folinate，CF）15 mg，肌注。MTX为连云港豪森药业有限公司生产（100 mg/支）。

2.2 测定方法 取观察组血清，应用均相酶免疫分析法技术，MTX试剂盒为美国Emit公司产品，所用设备为临床化学分析仪，生产企业为Vital Scientific N.V，测定结果采用LP－600系列和CP－5000 plus处理器自动计算，单位为mol·L－1。根据监测结果，再结合临床症状制定个体化给药方案。

2.3 临床观察指标

2.3.1 疗效观察 治愈：状况及体征消失，妊娠试验或血、尿β－hCG每周查1次，连续3次阴性或正常。好转：状况及体征消失或好转，转移灶明显缩小，妊娠试验阴性或弱阳性，血或尿β－hCG接近正常。无效：状况及体征未感消失或好转，移灶未见缩小，妊娠试验阳性，血或尿β－hCG仍大于正常。

2.3.2 药物不良反应观察 用药前后观察消化道、口腔溃疡症状、四肢等部位的不良反应，疗程结束后抽血检验肝/肾功能及血常规，计数谷丙转氨酶（ALT）升高（＞40 U·L－1）例数、肌酐及尿素氮升高例数、白细胞（WBC）降低（＜4×109个/L）例数。

2.4 统计学处理 2组数据应用SPSS 10.0统计软件进行统计学分析，计量资料±s表示，组间比较采用t检验。

3 结果

3.1 观察组血药浓度情况 MTX静脉滴注24 h后的观察组血药浓度均大于1×10－6mol·L－1，高于中毒浓度（1×10－6mol·L－1）。观察组的浓度值范围大，说明个体差异大。平均血浓度为7.68×10－6mol·L－1［（5.56～9.67）×10－6］。

3.2 治疗结果情况 治疗一疗程后观察组2例无效，对照组2例无效，2疗程后2组均有1例未见效，其余均成功或好转。与对照组比较，无统计学差异（P＞0.05），说明在治疗结果上2组一样（见表1）。

表1 2组治疗结果（例）Tab 1 Results of treatment in the two groups（case）

3.3 不良反应情况 2组应用MTX后开始观察其不良反应，对照组24 h根据经验应用CF解毒；观察组24 h根据血药浓度监测结合个体差异，实行个体化CF使用量解毒，其中给予20 mg CF8例、18 mg CF15例、15 mg 20例、12 mg 3例。观察2组恶心、呕吐、口腔溃疡症状、四肢不适等不良反应，同时及进行肝/肾功、血常规检查。结果见表2。

表2 2组不良反应情况［例（%）］Tab 2 Adverse reactions in the two groups［case（%）］

其中观察组恶心、呕吐原来就有2例，对照组恶心、呕吐原来3例。由表2看出，2组不良反应相比，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组明显少于对照组。同时根据不同情况给予粒细胞集落刺激因子、甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽、维生素B1、维生素B2等进行相应治疗。

4 讨论

MTX作用于侵蚀性葡萄胎机制主要是杀死滋养细胞，使其生长受到抑制。使用MTX治疗侵蚀性葡萄胎也是公认的有效治疗方法［2］。

MTX大剂量使用易出现的一些不良反应［3］：（1）胃肠道反应：包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血，食欲减退常见；（2）肝功能损害：包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ－谷氨酰转肽酶等增高；（3）由于本品和其他代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚至尿毒症；（4）骨髓抑制：主要引起白细胞和血小板减少，尤以应用大剂量或长期口服小剂量后，引起明显骨髓抑制，贫血和血小板下降而致皮肤或内脏出血；亦有脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹等。

MTX的作用强度、不良反应随血药浓度增加而增强，呈正相关作用，MTX浓度高，细胞内毒性越强［4］。有研究表明［5］，细胞内残留的 MTX是发生细胞毒性作用的主要原因，且其毒性作用持续时间长，严重者甚至导致死亡，同时个体差异明显。大剂量MTX静脉注射后24 h血药浓度应当为谷浓度，为体内剩余药物，所以我们选择24 h后浓度。由“3.1”项看出，MTX静脉滴注24 h后的血药浓度均高于中毒浓度（1×10－6mol·L－1），而且血药浓度监测浓度值在范围上相差较大，说明每个人在代谢上有很大区别，解毒用药应个体化。同时为减少不良反应发生，在使用MTX之前均给予水化，给予1 000～3 000 mL复方氯化钠注射液，静脉滴注，最好多饮用碱性水。正如高珊［6］报道，通常情况下，使用MTX治疗时应采取个体化原则，根据所测的MTX血药浓度适时进行CF解救，并调整方案，进而在增加疗效时降低不良反应的发生率和严重程度。同时在观察中发现年龄小且体质量超过60 kg者的不良反应轻，所以使用的解毒药物CF的量也要结合考虑，也不能凭经验使用一样剂量的CF解毒，有时会进一步增加不良反应发生。

综上所述，笔者认为应用大剂量MTX治疗侵蚀性葡萄胎疗效确切，应监测其血药浓度，根据血药浓度进行个体化解毒，同时水化，可降低不良反应发生率及严重程度，提高患者在治疗中生活质量。

［1］乐杰.妇产科学［M］.北京：人民卫生出版社，2008：295.

［2］王庆芝，石祥奎，梁志甲.甲氨蝶呤用于宫外孕血药浓度监测及其临床意义［J］.中国医院药学杂志，2010，30（8）：680.

［3］龚丽萍.甲氨喋呤的不良反应［J］.药物与临床，2001，16（5）：55.

［4］赵汉臣，李勇.实用治疗药物监测手册［M］.北京：人民卫生出版社，2002：215.

［5］Fotoohi K，Skyrby T，Sderhll S，etal.Interference of 7－hydroxymethotrexate with the determination of methotrexate in plasma samples from children with acute lymphoblastic leukemia employing routine clinical assays［J］.J Chromatogr B，2005，817（2）：1391.

［6］高珊.大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病临床耐受性研究［J］.安徽医药，2009，13（12）：1551－1553.

R969

A

1001－5213（2013）01－0079－02

徐州市科学技术委员会计划性课题（xf11c085）

石祥奎，男，副主任药师，研究方向：临床药学，电话：15162109022，E－mail：jsxzsxk＠126.com

龚培尧，男，副主任检验师，研究方向：检验学，电话：18936372993，E－mail：jsxzgpy＠126.com

2012－06－11