腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损害52例疗效观察

米 军，吴燕京，马军伟，张世斌

首都医科大学附属北京佑安医院消化科，北京 100069

药物性肝损害是由于药物或其代谢产物引起的肝细胞损害，临床多表现为转氨酶升高、黄疸等。中国药物性肝损害近10年发病人数逐年增加，药用腺苷蛋氨酸(ADME)由雅培制药生产(商品名思美泰，Transmetil)并应用于临床，目前作为治疗肝病、胰腺炎、骨关节炎的药物和抗抑郁药等在临床广泛应用［1］。但在药物性肝损害的应用中，其优化剂量及疗程尚缺乏循证医学证据。本研究采用相同剂量的ADME，分别应用2周、4周，就其临床疗效进行对比。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择本院2008年1月－2010年12月住院病例52例，男40例，女12例，平均年龄(37.45±12.24)岁。发病前4周内均有明确损肝用药史。以乏力、纳差、尿黄、皮肤瘙痒为症状;典型体征是皮肤巩膜黄染;肝功能异常包括丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、r-谷胱甘肽转移酶(r-GT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆汁酸(TBA)7项升高。所有病例超声均除外肝外梗阻。所有病例符合2007年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组［2］所提出的诊断标准，分型均为胆汁淤积型肝损害。

1.2 治疗方法 患者随机分两组:A组应用腺苷蛋氨酸治疗，2.0 g/d，疗程为4周;B组给予5%葡萄糖500 ml+腺苷蛋氨酸2.0 g静点，1次/d，疗程2周，其后继续使用常规保肝药物至4周。

1.3 疗效判定 统计两组治疗2周和4周时肝功指标，包括 ALT、AST、TBil、DBil、r-GT、ALP、TBA 7 项。

1.4 统计学处理 利用统计软件SPSS 13.0进行统计学分析，两组计量指标比较用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 A组治疗前后疗效比较 与治疗前比较，经过腺苷蛋氨酸的治疗在2周时 ALT、AST、TBil、DBil明显下降，差异有统计学意义(P ＜0.05)，r-GT、ALP、TBA 变化不明显(P＞0.05)。与治疗2周比较，治疗4周时ALT、AST、TBil、DBil、r-GT、ALP 变化差异有统计学意义(P＞0.05)，但 TBA 变化不显著(P ＞0.05)(见表1)。

表1 A组治疗前后疗效比较()Tab 1 Comparison of curative effect before and after treatment in group A)

表1 A组治疗前后疗效比较()Tab 1 Comparison of curative effect before and after treatment in group A)

ALT(U/L) AST(U/L) TBil(μmol/L)DBil(μmol/L) r-GT(U/L) ALP TBA(μmol/L)92.9 249.7 ±279.4 193.1 ±101.8 114.1 ±75.52 周 146.9 ±87.1 177.1 ±94.5 166.2 ±122.3 83.9 ±62.2 260.4 ±288.1 209.1 ±148.6 93.4 ±78.04 周 23.1 ±7.5 26.7 ±6.9 43.6 ±22.1 23.4 ±16.1 107.0 ±141.8 137.5 ±78.5 63.0 ±77.3治疗前与2周比较 P 值 0.000 0.000 0.019 0.028 0.401 0.252 0.治疗前 624.6 ±369.4 496.7 ±281.8 277.1 ±177.2 146.3 ±8432周与4周比较P值0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.023 0.528

2.2 B组治疗前后疗效比较 与治前比较，腺苷蛋氨酸治疗2 周时 ALT、AST、TBil、DBil下降明显，差异有统计学意义(P ＜0.05)，但 r-GT、ALP、TBA 变化差异无统计学意义(P＞0.05);与治疗2周比较，治疗4周时 ALT、AST、TBil、DBil下降明显，差异有统计学意义(P ＜0.05)，但 r-GT、ALP、TBA 变化不显著(P ＞0.05，见表2)。

表2 B组治疗前后疗效比较()Tab 2 Comparison of curative effect before and after treatment in group B()

表2 B组治疗前后疗效比较()Tab 2 Comparison of curative effect before and after treatment in group B()

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2.3 A组与B组进行比较 基线(治疗前)及2周时，A 组与 B 组比较，肝功能指标(ALT、AST、TBil、DBil、r-GT、ALP、TBA)差异无统计学意义(P ＞0.05);治疗4 周时，两组比较 ALT、AST、TBil、DBil差异有统计学意义(P ＜0.05)，r-GT、ALP、TBA 差异无统计学意义(P＞0.05，见表3)。由此可见，延长腺苷蛋氨酸的疗程至4周可取得更好疗效。

2.4 不良反应及住院时间 偶见患者有不良反应为昼夜节律紊乱1例，未见过敏患者。2组患者住院时间比较，4周组平均住院时间(25±3.27)d，明显短于2 周组的(30.12 ±5.43)d。

表3 A组与B组比较(P)Tab 3 Comparison of group A and group B(P)

3 讨论

由于药物及其代谢产物引起的肝脏损害，称为药物性肝病。目前已知有1100多种药物可引起肝损害。临床分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型［2］。其发病机理分为两大类:一类为某些药物本身对肝脏具有较明显或一定毒性;另一类为某些药物虽无明显毒性，但在肝内通过P450代谢产生毒性产物，或造成细胞膜和细胞器的脂质过氧化，或与肝细胞浆膜蛋白结合，诱导免疫性变态反应，最终导致肝细胞坏死或(和)肝内胆汁淤积。不同药物引起肝脏疾病发病机制各异，有药物的直接毒性作用及代谢、免疫机制介导等［3-4］。资料中引起肝损伤药物以中药汤剂及中成药最多，占35%，抗结核药物占21%，其余为治疗骨质疏松药物、化疗药物、降压药物及他巴唑、治疗牛皮癣药物、保健品等［5］。

腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生物活性物质，它对体内转甲基和转硫基生化过程起着关键性作用。在肝脏发生病变时，腺苷蛋氨酸合成酶的活性下降，使内源性腺苷蛋氨酸合成减少，从而可导致肝细胞内胆汁淤积，因此补充外源性腺苷蛋氨酸可以减轻肝细胞损伤，将有助于黄疸消退和肝功能的恢复［6］。

研究表明腺苷蛋氨酸能有效降低由药物所致急、慢性肝病患者的 ALT、AST、STB、ALP、γ-GT 水平;有效增加患者血浆中的牛磺酸、谷胱甘肽浓度，降低蛋氨酸水平;还可改善胆汁瘀积症状(如瘙痒、疲劳等)，缩小因药物引起的肝脏增大［3］，起到防治药物性肝损害的作用。

本次临床观察表明，腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损害确有改善肝功能、退黄的明显疗效，且4周疗效优于2周，这可能与药物性肝损害患者病程长有关。且该药无明显不良反应，易被患者接受。因此腺苷蛋氨酸是目前临床治疗药物性肝损害比较理想安全的药物，建议足量长疗程应用，可缩短患者住院时间。

［1］Tong RS，Sun SM，Wu ZZ，et al.The clinical use and study progressabout Ademetionine［J］.China Pharmaceuticals，2005，14(7):96-97.童荣生，孙世明，吴正中，等.腺苷蛋氨酸的临床应用及研究进展［J］.中国药业，2005，14(7):96-97.

［2］Liver and Gall Disease Group in Digestive Branch of Chinese Medical Association.Recommendation of management for drug induced acute liver injury(Protocal)［J］.Chin J Dig，2007，27(11):765-767.中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议(草案)［J］.中华消化杂志，2007，27(11):765-767.

［3］Hayashi PH，Watkins P.Progress in our understanding of severe druginduced liver injury［J］.Liver Transpl，2009，15(7):675-676.

［4］Onji M，Fujioka S，Takeuchi Y，et al.Clinical characteristics of druginduced liver injury in the elderly［J］.Hepatol Res，2009，39(6):546-552.

［5］de Abajo FJ，Montero D，Madurga M，et al.Acute and clinically relevant drug-induced liver injury:a population based case control study［J］.Br J Clin Pharmacol，2004，58(1):71-80.

［6］Zou YJ，Yang L，Wang F.The clinical research of Ademetionine treating drug-induced liver disease［J］.Chinese Journal of Clinical Practical Medicine，2004，9(5):27-29.邹玉娟，杨蕾，王芬.腺苷蛋氨酸治疗药物性肝病的临床研究［J］.中华临床医学杂志，2004，9(5):27-29.