血凝素样氧化低密度脂蛋白受体－1预测冠心病患者主要心血管不良事件发生的价值研究

韩爱子，王硕莹，王臣廷，刘相丽

冠状动脉粥样硬化性心脏病是临床常见的心脏疾病，是指因冠状动脉狭窄栓塞导致供血不足而引起的心脏功能障碍和(或)器质性病变。研究已证实动脉粥样硬化 (atherosclerosis，AS)是一个以内皮细胞损伤为主，以炎症为特征的病理过程，故探讨内皮细胞功能的早期变化对探讨AS的发病机制及远期预后有重要意义。植物血凝素样氧化低密度脂蛋白受体1(lectin like OX－LDL receptor－1，LOX－1)是氧化型低密度脂蛋白 (oxidized low density lipoprotein，ox－LDL)的新型受体，其在介导ox－LDL损害内皮细胞功能和启动、促进AS形成方面起关键作用［1］。冠状动脉粥样硬化斑块由稳定转为不稳定，继而破裂导致血栓形成是急性冠脉综合征 (ACS)最主要的发病机制。很多证据表明，LOX－1与AS斑块演进及稳定性有关，可促进ACS的发生。全球急性冠状动脉事件注册风险评分系统 (GRACE)是目前国内外指南推荐的对ACS患者进行风险评估的方法［2］，以帮助选择正确的治疗策略。本文研究血清LOX－1水平与ACS发生情况的关系及GRACE危险评分的相关性，进而评价LOX－1对不良心血管事件发生的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年4—6月在天津医科大学第二医院心脏科住院、通过临床表现或心电图变化初步诊断为冠心病的患者110例。根据冠状动脉造影结果将其分为冠状动脉病变狭窄＜75%者 (A组)17例与冠状动脉存在狭窄≥75%者 (B组)93例。均排除有外周血管疾病、慢性心力衰竭、甲状腺疾病、肝肾功能不全、肿瘤、近半年内有重大外伤史、手术史及冠状动脉旁路移植术史者。根据有无发生主要心血管不良事件 (major adverse cardiac events，MACE)分为MACE组29例和非MACE组81例。根据GRACE危险评分将患者分为低危组 (＜100分)26例，中危组 (100～140分)53例，高危组(＞140分)31例

1.2 方法 患者入院后次日晨 (行冠状动脉造影术前)空腹抽取外周静脉血3ml;用酶联免疫吸附实验 (ELISA)方法检测血清LOX－1含量，ELISA试剂盒购自美国R＆D公司。用TAB－120FR型全自动生化仪检测三酰甘油 (TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL－C)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL－C)、尿素氮 (BUN)、肌酐 (Cr)、尿酸 (UA)、总胆红素 (TBIL)。详细记录患者年龄、性别、高血压病史及糖尿病病史等。患者出院后每月进行门诊随访，若患者未能定期到门诊，则进行电话随访，分析其MACE的发生率的差异。平均随访期为1年。

1.3 GRACE评分评定 根据患者入院时情况进行GRACE评分，内容包括年龄、心率、收缩压、Cr、Killip分级、是否有已知心脏事件、心肌酶标志物、ST段变化。理论分数范围为2～383分，其中＜100分为低危，100～140分为中危，＞140分为高危。

1.4 MACE评定 随访1年内出现心源性死亡、再发心肌梗死、顽固性心绞痛 (指应用硝酸酯类药物、口服阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物和足量β－受体阻滞剂后每日仍有胸痛发作且心电图伴有ST段改变)，再次冠状动脉血运重建，心力衰竭。

1.5 统计学方法 应用SPSS17.0软件进行统计学分析，计量数据以 ()表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD－t检验，两组间比较采用独立样本t检验;计数资料采用χ2检验，LOX－1等冠心病危险因素与不良事件进行Logistic回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料比较 A、B两组性别、高血压患病率、糖尿病患病率、吸烟率、饮酒率、TC、TG、LDL－C、极低密度脂蛋白胆固醇 (VLDL－D)、HDL－C比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。两组LOX－1水平比较，差异有统计学意义 (P＜0.01，见表1)。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between two groups

2.2 MACE组与非MACE组LOX－1水平及GRACE评分比较MACE组血清LOX－1为 (133.70±105.61)ng/L，GRACE评分为 (142.76±30.17)分;无 MACE组血清 LOX－1为(88.57±54.05)ng/L，GRACE评分为 (118.41±26.44)分。两组LOX－1水平及GRACE评分比较，差异有统计学意义 (P=0.004、0.006)。

2.3 MACE危险因素分析 将随访期间发生MACE与否作为因变量，以数值1表示发生，0表示未发生，以LOX－1水平为单独解释变量进行 Logistic回归分析 (OR=1.009，P＜0.001)。

2.4 低危、中危、高危组患者LOX－1水平比较 低危组LOX－1为 (8.50±28.84)mmol/L，中危组LOX－1为(91.05±56.08)mmol/L，高危组 LOX－1为 (148.21±99.52)mmol/L，3组比较差异有统计学意义 (P=0.004)。

3 讨论

冠状动脉粥样硬化的产生是血管内皮损伤、脂质沉积、血栓形成等多种因素相互影响、共同作用的结果。目前认为内皮细胞功能障碍/损伤是AS的启动因子，LOX－1是新近发现的氧化低密度脂蛋白的特异性受体，同时作为一种炎症因子，介导了内皮结构/功能的损伤［3－4］。LOX －1识别、摄取 ox－LDL，介导ox－LDL对内皮细胞的损害，造成内皮依赖性舒张因子一氧化氮 (NO)产生障碍，损伤内皮抗纤溶功能;刺激内皮细胞表达单核细胞趋化因子，促进单核细胞黏附，甚至影响内皮细胞凋亡。Li等［5］用LOX－1转基因 (LOXtg)大鼠来研究LOX－1的血管功能，研究发现，LOXtg大鼠大量表达LOX－1，斑块面积也增加10倍以上。说明LOX－l表达增加可致严重的AS。本研究中ACS患者血清LOX－1水平较冠状动脉轻微病变者高，与前人研究一致［6］。提示LOX－1水平可作为冠状动脉病变的一项预测指标。

ACS是冠状动脉粥样硬化性心脏病患者死亡的主要原因，ACS的主要发生机制是冠状动脉壁不稳定粥样硬化斑块的破裂及继发的血栓形成，因此人们已将注意力由管腔的狭窄程度转向冠状动脉内斑块的稳定性，目前研究认为炎症反应在斑块破裂中起重要作用。目前研究证明LOX－1通过与底物ox－LDL结合可导致粥样斑块的纤维帽变薄、脂核增大、炎症反应等，进而使斑块不稳定、破裂、血栓形成，最终导致ACS的发生［7］。White等［8］研究发现，LOX －1的过度表达可显著破坏粥样硬化斑块的稳定性，进而增加ACS的发生率。基质金属蛋白酶 (MMPs)可以降解细胞外基质胶原，使血管产生扩张性重塑，促进 AS斑块的破裂。Li等［9］提示 LOX－1可促进MMPs的表达，使稳定斑块进展为不稳定斑块最终破裂。冠状动脉粥样硬化的形成及发展过程中，LOX－1沉积在血管壁内，与补体复合物和泡沫细胞共存，导致血管内皮损伤血管痉挛和脂质代谢异常，可增加纤溶酶原激活物抑制剂的表达，提高其生物活性，导致纤溶系统失衡，进而引起血栓形成，最终导致急性心血管事件的发生或发展。本研究结果显示，MACE发生与高水平的LOX－1直接相关。提示LOX－1可作为预测冠心病患者发生不良心血管事件的一项指标。有研究指出，LOX－1在预测ACS上比肌钙蛋白T(cTnT)和心型脂肪酸结合蛋白 (H－FABP)敏感性更高、特异性更强［10］。

全球ACS注册研究是目前世界上第1项针对ACS患者进行的多国家、前瞻性观察研究，2007年更新的ACC/AHA指南指出:GRACE风险评分是对ACS患者进行风险评估的方法之一。本研究显示，随着GRACE评分的增加，LOX－1水平也明显增加，两者呈正相关，提示检测LOX－1对冠心病患者危险分层及远期预后有一定的临床治疗指导意义。

本实验创新之处在于追踪患者预后，分析其1年的MACE发生情况，研究显示LOX－1水平高者MACE发生率亦高，提示LOX－1可作为冠心病患者预后的一项评价指标。综上所述，血清LOX－1水平与ACS患者MACE发生率呈正相关，监测LOX－1水平的动态变化可能有助于早期识别及干预MACE，并有可能为降低MACE提供新的研究靶点。但本研究结果还有待大规模前瞻性研究进一步证实。

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