稳定期慢性阻塞性肺疾病患者临床治疗时心脏功能及炎性细胞因子水平变化

董润兰，杨文东

慢性阻塞性肺疾病 (COPD)呈进行性发展，患者多、病死率高及社会经济负担重，已成为重要的公共卫生问题［1］。COPD是一种气道炎症性疾病，是由于慢性支气管炎或肺气肿所引起的气流阻塞，气道的阻塞与炎症有关，炎症过程受细胞因子的调节［2］。肿瘤坏死因子α (TNF－α)、白介素6(IL－6)等细胞因子与COPD的发生发展密切相关［3］。COPD的病理改变主要累及肺脏，也可引起心肌受损，加重心脏负荷，导致肺源性心脏病 (简称肺心病)。血清氨基末端B型脑钠肽前体 (NT－proBNP)是一个快速、可靠预测及评价心脏功能的指标，在临床上已得到广泛应用［4－5］。NT－proBNP与B型脑钠肽 (BNP) 相比，具有t1/2长及稳定性更好的特点［6－7］。稳定期COPD患者慢性肺损伤仍持续发生发展，大多数临床医生重视急性期，而忽视或轻视稳定期的防治［8］。为了观察临床治疗稳定期COPD患者心脏功能及炎性细胞因子水平变化，我们检测了患者血清NT－proBNP、TNF－α及IL－6水平，并探讨其临床检测价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2011年1月—2012年10月选择入本院治疗的稳定期COPD患者86例，均符合2011年中华医学会呼吸病学会制定的COPD诊治指南的诊断标准［1］。其中男51例，女35例;平均年龄 (57.4±8.1)岁。入选标准:1个月内无急性发作史、6个月内未口服或吸入糖皮质激素治疗及患者知情同意。选择同期体检健康者40人为对照组，其中男25例，女15例;平均年龄 (56.5±6.8)岁。两组间的年龄、性别比具有可比性。

1.2 治疗方法 2007年我国COPD诊断指南 (修订版)［3］和2006年COPD全球倡议 (GOLD)［2］公布的COPD治疗方案中，稳定期COPD患者建议使用糖皮质激素联合吸入长效β2－受体激动剂治疗。治疗的关键是抗感染、祛痰、抑制痰液的分泌和促进痰液的排出。本文以吸氧、抗生素、支气管扩张剂、营养支持等为COPD患者的常规治疗，在常规治疗的基础上予以沙美特罗替卡松 (商品名:舒利迭，沙美特罗50μg+丙酸氟替卡松500μg)气雾剂吸入治疗，2次/d，1吸/次，具体方法:患者取直立位，作最大呼气后再作最大吸气并同时吸入药物，尽量屏气10s，用清水漱口并饮少量清水。总疗程为8周。

1.3 观察指标 临床症状积分，观察咳嗽、咳痰、喘闷严重程度，轻度为1分，重度为3分，介于两者之间为2分;用药前后1s用力呼气末容积 (FEV1)、FEV1占预计值百分比(FEV1%)和用力肺活量 (FVC)的测定使用日本美能公司Autospiropal型肺功能仪;记录用药期间可能发生的不良反应;检测治疗前后患者血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平。

1.4 血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6含量的检测 治疗前 (入院后)、后 (治疗8周时)受检者采肘静脉血5ml行血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6定量检测，及时分离血清，－30℃冰箱密封保存，集中检测 NT－proBNP、TNF－α和IL－6，48h内检测完毕。血清NT－proBNP测定采用电化学发光免疫分析法，仪器为罗氏Elecsys 2010电化学免疫系统，检测试剂盒为美国罗氏公司产品 (线性范围为5～35000ng/L)，正常参考值为＜100 ng/L。采用双抗夹心ELISA法检测血清TNF－α及IL－6水平，试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供，操作方法严格按说明书进行，经孵育、洗板、酶标、再洗板、显色、酶标仪 (芬兰产Multiskan MK3酶标仪、Wellwash 4 MK2洗板机)测定等步骤得出结果。检测严格按试剂盒说明书操作，根据测得的A值计算各样本含量。

1.5 统计学方法 采用SPSS13.0统计学软件进行数据处理，计量资料均以 ()表示，组间比较采用t检验;对数据进行相关性分析，用r值表示，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 稳定期COPD患者治疗前后临床症状积分及肺功能指标比较 稳定期COPD患者治疗前后临床症状积分，肺功能指标(FEV1/FVC、FEV1及FEV1%)比较，差异均有统计学意义(P＜0.05，见表1)。

2.2 稳定期COPD患者治疗前后血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平比较 稳定期COPD患者治疗前血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平与对照组比较，差异均有统计学意义 (P＜0.01);治疗后上述指标与治疗前比较，差异均有统计学意义 (P＜0.01);治疗后上述指标与对照组比较，差异有统计学意义 (P＜0.01，见表2)。

2.3 相关性分析 经相关分析，以TNF－α为应变量，血清TNF－α水平与血清IL－6水平呈正相关 (r=0.739，P＜0.01)。

2.4 在整个治疗过程中，患者均未发生与皮质激素相关的不良反应。

表1 稳定期COPD患者治疗前后临床症状积分及肺功能指标比较()Table 1 Comparison of clinical symptoms and pulmonary function indices in patients with stable COPD before and after treatment

表1 稳定期COPD患者治疗前后临床症状积分及肺功能指标比较()Table 1 Comparison of clinical symptoms and pulmonary function indices in patients with stable COPD before and after treatment

例数 临床症状积分 (分) FEV1/FVC FEV1(L)FEV1%(%)治疗前 86 5.33±0.5159.72±6.771.59±0.2856.02±8.71治疗后 86 3.88±0.4073.09±7.261.96±0.5167.92±9.38

表2 受检者血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平比较 (，ng/L)Table 2 Comparison of subject of serum NT－proBNP，TNF－ α and IL－6 levels

表2 受检者血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平比较 (，ng/L)Table 2 Comparison of subject of serum NT－proBNP，TNF－ α and IL－6 levels

例数 NT－proBNP TNF－αIL－6治疗前40 37.3±9.5 13.6±2.8 11.1±2.486 107.4±46.3 68.4±11.2 58.3±11.7治疗后 86 59.9±21.8 33.9±6.1 22.6±5.8对照组

3 讨论

稳定期COPD患者慢性肺损伤仍持续发生发展，反复的慢性炎症损伤最终导致气道的重塑，以及肺血管平滑肌的增生和血管壁的进行性增厚。前者是COPD患者肺功能持续性下降的因素，也是不能根治的原因;后者是COPD并发肺心病的病理基础［3］。沙美特罗和丙酸氟替卡松按一定比例混合的复方制剂称为舒利迭。沙美特罗具有明显的抗炎作用和降低血管通透性作用［9］，是长效高选择性β2－受体激动剂。丙酸氟替卡松属于糖皮质激素，可抑制多种炎性细胞活化及炎性因子生成，保护细菌或病毒感染所致上皮表面损伤［10］，对下丘脑－垂体－肾上腺轴抑制作用小，全身不良反应低［11］。两者具有协同作用，一方面，沙美特罗可通过磷酸化作用机制活化无活性的肾上腺皮质激素受体，增加其对肾上腺皮质激素的敏感性;另一方面丙酸氟替卡松可增加肺部β2－受体转录，增加呼吸道黏膜β2－受体合成，减少β2－受体脱敏和耐受。本研究结果显示，治疗前稳定期COPD患者临床症状积分升高，FEV1/FVC、FEV1及FEV1%值均降低，说明存在肺功能的损害;血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平均升高，说明存在心功能的损害及炎性因子的过度表达。治疗后，临床症状积分显著下降，FEV1/FVC、FEV1及FEV1%值均显著升高，说明临床治疗能够显著改善肺功能;血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平均显著低于治疗前，但仍显著高于正常对照组，说明临床治疗能够改善患者的心功能及降低炎性反应，但仍需持续治疗。本研究治疗后临床症状、肺功能、心功能及炎性反应均得到显著改善，可能机制为:沙美特罗替卡松吸入后直接作用于靶器官，发挥舒张支气管及抑制炎症反应作用，且未见全身皮质激素不良反应发生。

血清NT－proBNP水平高低是反映心功能状态的客观指标，也是早期心功能损害的敏感指标［12－13］。不同程度的COPD患者可并发不同程度的酸碱平衡紊乱、缺氧及二氧化碳(CO2)潴留，导致心肌受损从而引起NT－proBNP释放增加，血清NT－proBNP水平升高。血清NT－proBNP水平与pH值呈负相关，与动脉血二氧化碳 (PaCO2)呈正相关［14］。TNF－α是机体最重要的促炎症细胞因子，是各种细胞因子和炎性递质失控性释放的关键性前炎性细胞因子，并被认为是细胞因子爆发中心，能够促进IL－1、IL－6、IL－8等多种炎性细胞因子的释放［15］。IL－6可由TNF诱导产生并可反过来增强TNF的有害作用，同时具有诱导肝脏合成急性C反应蛋白(CRP)、催化并放大炎性反应的作用［16－17］。本文证实，COPD患者血清TNF－α与IL－6呈正相关。

综上所述，稳定期 COPD患者存在血清 NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平异常表达，即存在异常的肺功能、心脏功能及炎性反应，在常规治疗基础上加用沙美特罗替卡松吸入治疗可明显改善临床症状、肺功能、心脏功能以及炎性细胞因子水平，测定血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平可作为病情判定和疗效评定的良好指标。

1 中华人民共和国卫生部.慢性阻塞性肺疾病诊断标准［J］.国际呼吸杂志，2011，31(1):1－2.

2 Celli BR，MacNee W.Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD:a summary of the ATS/ERS position paper［J］.Eur Respir J，2004，23(5):932.

3 高风英，王星海，付春明，等.慢性阻塞性肺疾病稳定期慢性肺损伤的机制研究［J］.实用心脑肺血管病杂志，2012，20(10):1595－1597.

4 陈贤冲，宋卫华，曹兴建.围生期妇女血清N末端B型钠尿肽原水平测定及意义［J］.现代检验医学杂志，2011，26(1):120，123.

5 周克俭，张兴平，付晓.对比分析舒张性和收缩性心力衰竭患者血清N末端－脑钠肽前体 (NT－proBNP)水平 ［J］.现代检验医学杂志，2011，26(1):148－149，155.

6 Moro C，Berlan M.Cardiovascular and metabolic effects of natriuretic peptides［J］ .Fundam Clin Pharmacol，2006，20(1):41 －49.

7 赵昕，王萌.N端脑钠肽前体对心力衰竭诊断价值的研究［J］.中国老年学杂志，2007，27(13):1287－1289.

8 李凡，徐迅，张学民，等.慢性阻塞性肺疾病患者社区管理一年效果评价 ［J］.中华全科医师杂志，2011，10(3):171－174.

9 朱元珏，陈文彬.呼吸病学 ［M］.北京:人民卫生出版社，2002:609－616.

10 李明，李明霞，李舸，等.舒利迭治疗慢性阻塞性肺病的临床应用研究［J］.中国现代医学杂志，2005，15(23):3621.

11 姚婉贞，常春.支气管舒张剂和吸入糖皮质激素在慢性阻塞性肺疾病中的应用 ［J］.中华结核和呼吸杂志，2007，30(3):223.

12 Ewald B，Ewald D，Thakkinstian A，et al.Meta－analysis of B type natriuretic peptide and N－terminal pro B natriuretic peptide in the diagnosis of clinical heart failure and population screening for left ventricular systolic dysfunction ［J］.Intern Med J，2008，38(2):101 －113.

13 贺红霞，胡苏萍，黄毅.血浆NT－proBNP水平对脓毒血症合并心肌损伤的诊断价值［J］.临床肺科杂志，2011，16(4):523－524.

14 曹典象，何仁忠.不同程度COPD患者NT－proBNP临床检验意义与pH，PCO2相关性分析［J］.现代检验医学杂志，2011，26(5):149－151.

15 黄希芬，裴文仲.慢性阻塞性肺疾病患者血清及诱导痰中肿瘤坏死因子α水平测定的临床意义［J］.中国全科医学，2010，13(9):3037.

16 张广梅.慢性阻塞性肺疾病患者血清IL－6、IL－8、高敏C反应蛋白、甲状腺激素水平变化的临床研究［J］.实用心脑肺血管病杂志，2012，20(5):791.

17 彭晓东.急性百草枯中毒后MODS患者血清TNF－α和IL－10的变化及意义［J］.中国实用医药，2008，3(14):9－11.