不同剂量静脉丙种球蛋白或加甲泼尼龙治疗无反应川崎病患儿疗效观察

张永兰 杜忠东 付培培

川崎病( KD) 急性期的标准治疗方案是发病10 d 内使用IVIG 2 g·kg-1及阿司匹林50 mg·kg-1( 本文简称标准方案) 。标准方案可有效缩短发热时间，减少冠状动脉病变发生率。文献报道10% ～25%的KD 患儿在初次IVIG治疗后仍发热或热退再次发热，称为IVIG 无反应性KD。对无反应KD 患儿的治疗方案存在争议。美国心脏协会( AHA) 推荐对首次IVIG 无反应KD 患儿再次应用2 g·kg-1IVIG 治疗［1］，证据来源于系列病例分析和质量较差的病例对照研究，证据水平为C 级。国内目前对首次IVIG 无反应KD 患儿再次应用IVIG 剂量的研究较少，临床对无反应KD 患儿使用2 g·kg-1或1 g·kg-1IVIG 再治疗都存在，而且1 g·kg-1IVIG 再治疗也取得了一定的效果。近10 年还有学者建议对于IVIG 无反应KD 患儿加用甲泼尼龙治疗［2］，但甲泼尼龙治疗也一直存在争议。本文通过回顾性病例复习，以冠状动脉损伤作为结局指标，在仅考虑药物费用的前提下，比较IVIG 治疗无反应KD 患儿再次应用IVIG 或加甲泼尼龙的疗效。

1 方法

1.1 KD 及其冠状动脉瘤的诊断标准 ①KD 依据第7 次世界小儿川崎病研讨会( 日本Hakone，2002) 修订的诊断KD 指南［3］。②不完全KD 按照美国儿科学会及心脏学会2004 年联合制定的诊疗程序［1］中的标准。③IVIG 无反应判断标准:KD 患儿在发病后接受标准方案治疗，IVIG 无论1 次或分次注射后48 h 患儿体温仍≥38℃［4］。④超声心动图检查冠状动脉扩张的诊断标准:参照deZorzi 等［5］制定的冠状动脉正常值公式计算相应冠状动脉正常值均数，并计算其Z 值，若Z ＞2.5 则表示有冠状动脉扩张。⑤超声心动图检查冠状动脉瘤的诊断标准:冠状动脉内径≤4 mm 为轻度扩张，～8 mm 为中等冠状动脉瘤，＞8 mm 为巨大冠状动脉瘤［3］。

1.2 病例纳入标准 ①出院诊断包括KD 的病历； ②KD急性期的治疗遵循标准方案；③病历临床资料完整，不影响重新评价KD 诊断及其冠状动脉损伤的诊断标准。

1.3 排除标准 ①慢性期KD:病程＞2 个月，患儿临床症状消失，因冠状动脉扩张或冠状动脉瘤住院；②外院诊断为KD 并已行IVIG 治疗者。

1.4 无反应KD 患儿治疗方法和分组考虑 在诊断KD 后接受标准方案治疗基础上，归纳为如下6 种IVIG 或加甲泼尼龙的给药方法:①IVIG 2 g·kg-1；②IVIG 2 g·kg-1加甲泼尼龙；③1 次IVIG 1 g·kg-1；④IVIG 1 g·kg-1后加用甲泼尼龙； ⑤2 次IVIG 1 g·kg-1；⑥2 次IVIG 1 g·kg-1后加用甲泼尼龙。需要说明的是本研究治疗方案甲泼尼龙的剂量为2 mg·kg-1×3 d。鉴于为回顾性归纳以上6 种IVIG或加甲泼尼龙的给药方法，本文分为IVIG 2 g 组( 含上述给药方法①和②) ，IVIG 1 次1 g 组( 含上述给药方法③和④) ，IVIG 2 次1 g 组( 含上述治疗方法⑤和⑥) 。

1.5 观察指标及定义 ①敏感: 接受不同剂量IVIG 或加甲泼尼龙治疗后48 h 患儿体温降至38℃以下；②冠状动脉损伤:以接受不同剂量IVIG 或加甲泼尼龙治疗2 周后超声心动图结果判断，包括冠状动脉扩张和冠状动脉瘤。

1.6 IVIG 和甲泼尼龙费用计算 IVIG 每支2.5 g，50 mL，561 元人民币( 华兰生物工程重庆有限公司) ； 甲泼尼龙每支40 mg，30.3 元人民币( 辉瑞制药有限公司) 。

1.7 统计学方法 计数资料以百分比表示。计数资料比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。P ＜0.05 为差异有统计学意义。采用SPSS 17.0 软件进行统计分析。

2 结果

2.1 一般情况 2002 年1 月至2010 年12 月在首都医科大学附属北京儿童医院住院确诊KD 患儿共1 485 例，剔除未使用IVIG 治疗29 例，剔除诊断KD 10 d 后使用IVIG 治疗199 例，在KD 急性期接受标准方案治疗无反应KD 230例，发生率18. 3%。其中男154 例，女76 例，男女比为2.02∶1。年龄2 个月至12 岁，中位年龄2 岁2 个月，93.0%的患儿年龄＜5 岁。

2.2 不同剂量IVIG 或加甲泼尼龙再治疗总体情况 230例对首次IVIG 无反应KD 患儿均通过不同IVIG 剂量或加用甲泼尼龙最终均达到了敏感。40 例再次接受2 g·kg-1治疗，36 例敏感( 90.0%) ，4 例无反应加用甲泼尼龙治疗敏感；190 例再次接受了1g·kg-1的IVIG 治疗，123 例敏感(64.7%) ，67 例无反应病例中，7 例加用甲泼尼龙敏感，60例又再次给予了1g·kg-1的IVIG 治疗中25 例敏感，余35例加用甲泼尼龙治疗敏感。

2.3 不同剂量IVIG 再治疗敏感情况 表1 显示，不加甲泼尼龙时，IVIG 2 g 组与IVIG 1 次1 g 组敏感率差异有统计学意义，36/40( 90%) vs 123/190( 64.7%) ，χ2=9.882，P ＜0.01；IVIG 2 g 组与IVIG 1 次1 g 组、IVIG 2 次1 g 组敏感率之和差异无统计学意义，36/40( 90%) vs 148/190(77.9%) ，χ2=3.026，P=0.082。

表1 IVIG 无反应KD 患儿不同剂量IVIG 或加甲泼尼龙治疗效果( n/n)Tab 1 The comparison of incidence of coronary artery anomalies between steroid and additional IVIG treatment for initial IVIG non-response KD patients( n/n)

2.4 不同剂量IVIG 或加甲泼尼龙再治疗冠状动脉损伤情况 对首次IVIG 敏感的1 027 例患儿中冠状动脉损伤237例(23.1%) ，其中冠状动脉瘤占3.2%( 33/237) ； 对首次IVIG 无反应的230 例患儿中冠状动脉损伤96 例(41.7%) ，其中冠状动脉瘤占25.0%( 24/96) ； 首次IVIG治疗无反应KD 患儿较首次IVIG 敏感KD 患儿冠状动脉损伤发生率显著增高( 41.7% vs 23.1%，χ2= 33. 608，P =0.000) 。

表1 显示，230 例对首次IVIG 不敏感的患儿中，不加甲泼尼龙时，IVIG 2 g、IVIG 1 次1 g 和IVIG 2 次1 g 组中IVIG 敏感184 例，发生冠状动脉损伤81 例(44.0%) ，上述3 组IVIG 不敏感46 例，加甲泼尼龙治疗后均敏感，发生冠状动脉损伤15 例(32.6%) ；加与不加甲泼尼龙治疗的KD患儿发生冠状动脉损伤差异无统计学意义( χ2=1.971，P=0.183) 。

IVIG 2 g、IVIG 1 次1 g 和IVIG 2 次1 g 组发生冠状动脉损伤分别为32.5%(13/40) 、31.6%( 60/190) 和38.3%(23/60) ，3 组发生冠状动脉损伤差异无统计学意义( χ2=0.947，P =0.623) 。不加甲泼尼龙时，IVIG 2 g、IVIG 1 次1 g和IVIG 2 次1 g 组发生冠状动脉损伤分别为36.1%(13/36) 、46.3%(57/123) 和44.0%(11/25) ，差异亦无统计学意义( χ2=1.183，P=0.554) 。

2.5 不同剂量IVIG 或加甲泼尼龙再治疗费用分析 IVIG 1 g·kg-1费用224.4 元，甲泼尼龙2 mg·kg-1×3 d 费用4.5 元。甲泼尼龙在总体治疗中费用比例非常低。

3 讨论

KD 至今病因不明，大部分学者认为常规抗原或超抗原介导的免疫功能紊乱是基本病理改变，应用2 g·kg-1IVIG 可以减轻异常的免疫反应，降低细胞因子水平，改善临床症状，减轻冠状动脉的损伤。本研究9 年间住院诊断KD 患儿1 485 例，首剂未使用IVIG 仅为29 例，其余病例首剂均使用标准方案治疗，说明诊断为KD 后首剂采用标准方案治疗是医生普遍的共识。对IVIG 无反应KD 再治疗成为治疗的难点。

本研究对9 年间单中心住院KD 患儿的临床资料进行分析显示，IVIG 无反应KD 发生率为18.3%，与美国、日本和泰国的报道相似，美国［6，7］近年报道IVIG 无反应KD 发生率为18% ～22%，日本报道IVIG 无反应KD 发生率为15% ～20%［2］，泰国Sittiwangkul 等［8］报道IVIG 无反应KD发生率是18.6%。

本文IVIG 无反应KD 患儿冠状动脉损伤的发生率明显高于IVIG 敏感的患儿(41.7% vs 23.1%) 。Sittiwangkul等［8］对70 例KD 患儿的研究显示，对初始IVIG 2 g·kg-1无反应者较敏感者有更高的冠状动脉扩张发生率。与本文结果一致，提示对IVIG 无反应KD 患儿需要提高警惕，积极治疗。

本文数据为回顾性收集既往9 年间单中心的首次IVIG 无反应的KD 患儿资料230 例，不论再次应用IVIG 或加甲泼尼龙的方式如何，也不论再次应用IVIG 或加甲泼尼龙时医生是出于什么样的考虑，但IVIG 2 g、1 次1 g 和2 次1 g 组体温最终均降至38℃以下。这一临床数据可能存在以下几点不足，①美国AHA 推荐对首次IVIG 无反应KD患儿再次应用2 g·kg-1IVIG 治疗［1］，本文数据中仅有17.4%(40/230) 医生和患儿选择美国AHA 推荐治疗方案，实际治疗过程中因为费用等问题选择了IVIG 1 g·kg-1再治疗在临床上是存在的；②由于是回顾性的数据不能完全以费用问题而掩盖以疾病病情而选择不同剂量IVIG 的可能；③同样由于回顾性的资料亦不能明确在接受不同剂量IVIG 的基础上，加用甲泼尼龙治疗可能遵循的原则。但在本文设定的以接受不同剂量IVIG 或加甲泼尼龙治疗2 周后冠状动脉损伤的发生方面，3 组发生冠状动脉损伤分别为32.5%、31.6%和38.3%，差异无统计学意义，说明对首剂IVIG 无反应的KD 再次应用不同剂量IVIG 或加甲泼尼龙冠状动脉损伤的结局是一致的。基于以上结论，美国AHA 推荐对IVIG 无反应KD 患儿再次应用IVIG 2 g·kg-1治疗方案的疗效是肯定的，但还有另外的方案可以探讨，如在不加甲泼尼龙治疗时，IVIG 1 g·kg-1给药至少也有64.7%( 123/190) 的IVIG 无反应KD 患儿达敏感，甚至是冠状动脉损伤的结局不比IVIG 2 g·kg-1给药差，却在药费上减少了一半，当然对IVIG 1 g·kg-1给药不敏感的KD患儿至少还有两种方案可以选择，一是加用甲泼尼龙(2 mg·kg-1×3 d) ，二是再次IVIG 1 g·kg-1给药。

由于IVIG 2 次1 g 组的病例来源于IVIG 1 次1 g 组不敏感病例，IVIG 2 次1 g 组病例可能经历了比IVIG 2 g 组和IVIG 1 次1 g 组更长的治疗时间，可能对冠状动脉损伤造成影响，但不论是从3 组发生冠状动脉损伤的差异性，还是不加甲泼尼龙时，3 组发生冠状动脉损伤的差异性，均无统计学意义，说明IVIG 2 次1 g 组病例并没有因为经历了比IVIG 2 g 组和IVIG 1 次1 g 组更长的治疗时间，而导致发生冠状动脉损伤风险增加。

美国AHA 推荐对第2 次IVIG 无反应KD 可给予甲泼尼龙30 mg·kg-1×3 d 治疗，而Newburger 等［9］将KD 患儿分为2 组，一组在首次应用IVIG 2 g·kg-1后加用甲泼尼龙，另一组在使用IVIG 2 g·kg-1后给予安慰剂，结果显示在加用甲泼尼龙患儿仅在ESR 和CRP 方面恢复较快，发热时间、住院时间和再次使用IVIG 的可能性均没有明显不同。不仅在第2 次IVIG 无反应是否给予甲泼尼龙存在争议，在甲泼尼龙的使用剂量上也存在较大的差别，Kobayashi等［10］观察248 例KD 患儿，均首次给予IVIG 2 g·kg-1同时加用阿司匹林30 mg·kg-1，对其中重症KD 加用甲泼尼龙2 mg·kg-1×15 d 直到CRP 恢复正常，结果显示加用甲泼尼龙组冠状动脉异常发生率明显低于对照组，不良反应两组相似。Miura 等［11］的研究显示对于两次IVIG 无反应的患儿加用甲泼尼龙30 mg·kg-1×3 d 后改为口服泼尼松龙，可有效减少冠状动脉损伤的发生。本研究3 组在不同剂量IVIG 治疗不敏感时，部分患儿采用较小剂量甲泼尼龙和较短的时间(2 mg·kg-1×3 d) 治疗，均达到了敏感。Miura 等［11］研究发现大剂量甲泼尼龙可能导致心动过缓、血糖升高和血压升高的不良反应，本文加甲泼尼龙治疗的病例未见心率、血压和血糖等不良反应，可能与应用较小剂量、较短时间甲泼尼龙有关。

由于甲泼尼龙在总体治疗中费用比例非常低，IVIG 1次1 g 组中IVIG 1 g·kg-1加甲泼尼龙药费用几乎是IVIG 2 g 组的一半，提示IVIG 无反应的KD 患儿中，因经济条件所限不能行IVIG 2 g·kg-1再治疗者，可以考虑先行IVIG 1 g·kg-1治疗，仍不敏感时可选择甲泼尼龙(2 mg·kg-1×3 d) 给药方案，得出这一方案除了药物费用因素的考虑外，还基于加与不加甲泼尼龙治疗的KD 患儿发生冠状动脉损伤差异无统计学意义。当然也可选择再次IVIG 1 g·kg-1治疗。

本文回顾性总结了230 例IVIG 无反应KD 患儿不同剂量IVIG 或加甲泼尼龙的疗效，IVIG 1 次1 g 组在敏感指标、冠状动脉损伤总体评价上与IVIG 2 g 组相当，甚至在药物费用上还有优势，为进一步前瞻性设计IVIG 无反应KD治疗的研究假设提供了线索。

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