3-氨基-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂艹卓-2-酮的合成＊

南 云，黄美云，张玲玲，陈英奇，

(1.浙江新三和医药化工有限公司，浙江 上虞 312369;2.浙江大学化学工程与生物工程学院，浙江 杭州 310027)

苯那普利(Ⅰ)是瑞士Ciba-Gergy公司开发的治疗高血压药物，是新一代转化酶抑制剂(ACE)降压药，经放射性配合体等方法的定量研究。Ⅰ抑制循环和组织中的ACE效果强，更安全，适于治疗高血压和辅助治疗心力衰竭的病人，且副作用较少。

合成Ⅰ的路线较多，但工业生产上大都以3-氨基-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮(3)为起始原料的，经过拆分、缩合、加氢、缩合反应得Ⅰ。而3的合成文献报道较少。Jeffrey 等［1，2］以 3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮(1)为原料，和叠氮化钠反应得到叠氮化物后再与溴乙酸叔丁酯发生缩合反应，然后加氢还原得 3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸叔丁酯。该路线各步收率都比较理想，但使用了叠氮化钠，对操作和安全都提出了非常高的要求。Boyer［3］等以1为原料，与邻苯二甲酰亚胺钾盐、溴乙酸叔丁酯反应后再经过乙醇胺还原引入氨基。该路线操作简单，但收率不理想，成本比较高。陈英奇［4］以1为原料，与苄胺、溴乙酸叔丁酯缩合反应，HCl气体成盐反应后再经Pd/C催化下的氢化反应，再中和得到消旋的 3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸叔丁酯。

从原子经济学角度考虑，3的合成最简单的路线是以1为起始原料，通过直接与氨反应合成3，但实验结果表明直接加氨转化率不高，大部分原料没有反应。为此，本文在文献方法的基础上，选择以1为起始原料，先与苄胺反应制得3-苄氨基-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮(2);2再经5%Pd/C催化加氢合成3(Scheme 1)。该路线具有工艺路线简单，总收率高(90%)的优点，为工业化生产提供方便。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

岛津SPD-20A型液相色谱仪;HP6890/5973型气质联用仪;Mercury-500型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

1，含量98%，浙江新三和医药化工有限公司;5%Pd/C，陕西开达化工有限公司，用少量无水乙醇洗涤，过滤，重复操作2次～3次后使用;其余试剂均为工业级。

1.2 合成

(1)2的合成

在反应瓶中依次加入1 240 g(1.00 mol)，苄胺120 g(1.12 mol)，四丁基溴化铵 9 g(28 mmol)，无水碳酸钠109 g(1.03 mol)及正丁醇500 mL，搅拌下于85℃反应6 h;降温至5℃，抽滤，滤饼用水洗涤，于80℃真空干燥得类白色固体2 250 g，收率94.1%，含量99.6%(HPLC，下同)。

(2)3的合成

在1 L高压釜中依次加入2 50 g(0.188 mol)，5%Pd/C 5 g和无水乙醇450 mL，用氮气置换3次，通氢气至釜内压力为2.5 MPa，搅拌下升温至100℃，保温保压反应10 h(压力下降时补充氢气至釜内压力为2.5 MPa)。降温至30℃，抽滤，滤液于60℃以下减压浓缩，残余物用甲苯(250 mL)重结晶，于70℃真空干燥得白色晶体3 31.6 g，收率95.5%，含量 99.7%;1H NMR δ:2.00(s，2H)，2.31～2.39(m，2H)，2.56～3.56(t，J=4.8 Hz，2H)，6.93～6.96(m，1H)，7.03～7.08(m，1H)，7.06～7.14(m，1H)，7.56～7.62(m，1H)，8.02(s，1H)。

滤饼为5%Pd/C，用无水乙醇洗涤后重复使用。

2 结果与讨论

2.1 2 的合成

反应条件同1.2(1)，考察溶剂对2收率的影响，结果见表1。从表1可见，以甲苯和乙醇为溶剂时，收率不高，主要原因可能是甲苯的极性较小，不利于缩合反应的进行，而乙醇会与1发生醚化反应，致使收率降低。而用正丁醇，DMF和DMSO为溶剂时的收率接近，考虑到正丁醇回收比较容易，选择正丁醇作为反应溶剂。

表1 溶剂对2收率的影响*Table 1 Effect of solvents on yield of 2

2.2 3 的合成

反应条件同1.2(2)，考察溶剂对3收率的影响，结果见表2。从表2可见，用甲苯为溶剂时收率较低;用异丙醇，甲醇和无水乙醇为溶剂时的收率接近。综合各方面因素考虑，以无水乙醇为溶剂。

表2 溶剂对3收率的影响*Table 2 Effect of solvents on yield of 3

实验中我们发现反应体系水分对催化脱苄基影响较大，5%Pd/C用前需经脱水处理。以无水乙醇为溶剂，其余反应条件同1.2(2)，考察Pd/C用量对3收率的影响，结果见表3。由表3可见，Pd/C用量(占原料重量的百分比)在10%时最理想。

表3 Pd/C用量对3收率的影响*Table 3 Effect of Pd/C amount on yield of 3

2.3 Pd/C重复的使用次数

Pd/C的成本较高，希望Pd/C能回收利用，降低成本。考虑到回收时Pd/C的损耗，再次使用时一般视情况补加初始量的10%。

以无水乙醇为溶剂，5%Pd/C用量为10%，其余反应条件同1.2(2)，考察Pd/C重复使用次数对3收率的影响，结果见表4。从表4可见，Pd/C回收使用6次时，3的收率稳定在93%左右。随着套用次数增加，Pd/C活性降低，反应时间延长，但反应能进行完全;当套用8次时，收率明显降低。尽管随着时间的延长还有可能将反应进行完全，考虑到反应效率，Pd/C回收套用次数以7次为最佳。

表4 Pd/C回收套用次数对3收率的影响*Table 4 Effect of recycle of Pd/C on yield of 3

综上所述，合成3的最佳反应条件为:以无水乙醇为溶剂，5%Pd/C用量为总用量的10%，于100℃/2.5 MPa条件下反应 10 h，3的收率95.5%，纯度99.7%。5%Pd/C可套用7次，收率稳定在95%左右。

［1］ Jeffrey W H Watthey，Chappaqua N Y.3-Amino-［1］-benzazepin-2-one-1-akanoic acid［P］.US 4 410 520，1983.

［2］ Jeffrey W H Watthey，James L.Syntheses and biological properties of(carboxyalkyl)amino-substituted bicyclic lactam inhibitors of angiotensin converting enzyme［J］.Med Chem，1985，28:1511-1516.

［3］ Boyer S K，Pfund R A，Portmann R E，et al.Notiz zur synthese eines optisch aktiven ace-hemmers mit aminooxo-benzazepin-1-alkansaure-struktur mittels enantiokonvergierender kristallisationsinduzierter racemat-trennung［J］.Helv Chim Acta，1988，71(2):337-343.

［4］ 陈英奇，王晓钟，黄美云，等.3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸叔丁酯的制备方法［P］.CN，ZL200 910 101 088.5，2012.