妇科复方抗菌消炎泡腾片的成型工艺研究

2013-08-28孙淑萍吴少云李胜利

中成药 2013年2期

孙淑萍，吴少云*，李胜利，张慧

(1.皖南医学院，安徽芜湖 241002;2.亳州市华佗中医院，安徽亳州 236800)

泡腾片是指含有碳酸氢钠 (NaHCO3)和有机酸，遇水可产生气体而呈泡腾状的片剂。按给药途径可分为内服泡腾片和外用泡腾片。阴道泡腾片属于外用泡腾片。阴道泡腾片置于阴道中，产生大量泡沫，增加了药物与阴道、宫颈黏膜皱褶部位的接触，能够充分发挥药物治疗作用，克服了栓剂基质熔融后连同药物一块流失，影响疗效，污染衣服，给患者带来不适感觉的缺点。妇科复方抗菌消炎泡腾片由蛇床子、金银花、薄荷油、冰片、黄连素、壳聚糖等中药制备而成，具有清热燥湿、杀虫止痒等功效，主要用于各类阴道炎的治疗，本实验对其处方和成型工艺进行研究。

1 药物与仪器

1.1 药物十二烷基硫酸钠、吐温-80、甘露醇、乳糖、酒石酸 (上海山浦化工有限公司);聚乙二醇6000、硼酸、β-CD、硬脂酸钠、75%乙醇、聚乙烯吡咯烷酮K30(天津市百世化工有限公司);碳酸氢钠 (上海虹光化工厂);羧甲基淀粉钠 (Aladdin Chemistry Co.);黄连素精粉 (成都市医药工业有限公司);壳聚糖 (南京博特化工贸易有限公司);薄荷油 (国药集团化学试剂有限公司);冰片 (株洲松本林化有限公司);蛇床子、金银花 (亳州药材市场)等。

1.2 仪器 PH计 (上海精科)、单冲压片机 (海安县惠源制药装备有限公司)、电子分析天平 (上海良平仪器仪表有限公司)、粉碎机 (青州市富尔康制药机械有限公司)、药筛 (镇江市海天化验设备有限公司)、SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵、DZF—6030A型真空干燥箱、GZX—9246MBE数显鼓风干燥箱 (上海一恒科学仪器有限公司)、DF—101B型集热式磁力搅拌器 (江苏金坛大地自动化仪器厂)、GKC型数显控温水浴锅与KQ3200E型超声波清洗器 (上海浦东电理仪器厂)、挥发油提取器 (北京中西泰安技术服务有限公司)、荣事达电冰箱 (合肥荣事达电冰箱有限公司)等。

2 方法与结果

2.1 制备工艺的筛选

2.1.1 浸膏粉的制备

2.1.1.1 金银花浸膏粉的制备根据绿原酸的结构和性质，初步判定提取过程中影响因素有:含醇量、醇用量、提取时间和提取次数。采用HPLC法，以绿原酸得率为指标，采用正交实验对条件进行优化。选用正交表L9(34)。结果优化的最佳条件为:用75%的乙醇回流提取3次，分别用10、8、6倍量75%乙醇，每次提取1 h。

称取金银花500 g，用75%的乙醇，回流提取3次，分别用10、8、6倍量75%乙醇，每次提取1 h，趁热用三层纱布过滤，合并滤液，用旋转蒸发仪浓缩滤液，然后置水浴锅上浓缩至稠膏，50～60℃真空干燥 (－0.1 MPa)，粉碎成过80目筛细粉，备用。

2.1.1.2 蛇床子浸膏粉的制备为全面考察乙醇回流提取法对蛇床子素提取的影响，笔者根据预试验的结果进行分析，对影响提取效果的因素主要有含醇量、醇用量、提取时间和提取次数。采用HPLC法，以蛇床子素得率为指标，采用正交表进行正交试验设计，优选蛇床子素提取工艺。结果优化的最佳条件为:用65%的乙醇，12倍量，每次提取1 h，提取2次。

称取蛇床子500 g，用65%的乙醇回流提取，12倍量，每次提取1 h，提取2次。趁热用三层纱布过滤，合并滤液，用旋转蒸发仪浓缩滤液，然后置水浴锅上浓缩至稠膏，50～60℃真空干燥 (－0.1 MPa)，粉碎成过80目筛细粉，备用。

2.1.2 乳糖、甘露醇的处理乳糖、甘露醇分别置60℃鼓风干燥箱中干燥5 h，粉碎成过80目筛细粉，备用。

2.1.3 酸颗粒的制备将处方量的壳聚糖、金银花、蛇床子、酒石酸、硼酸、甘露醇、乳糖、十二烷基硫酸钠、羧甲基淀粉钠混合均匀，喷洒处方量的黏合剂 (处方量吐温-80、十二烷基硫酸钠溶解在黏合剂中)制软材，达到“手握成团，轻压即散”时即可制粒，然后置于60～70℃烘箱中干燥30 min，用20目和40目筛整粒。

2.1.4 固体分散体的制备称取处方量 PEG6000［1］，60℃［2］水浴熔化，加入处方量黄连素，混合均匀，然后加入处方量NaHCO3，不断快速搅拌直到完全熔融，倒入预冷的不锈钢盘中，涂成薄层，冰水浴冷却2 h，即得成品。将成品放置于干燥器中数日，研细后，备用。研细后颗粒的大小对制备的效果不同，以粉体流动性、制得片剂的外观、崩解速度及泡腾后溶液澄清度为指标，对粉碎的程度进行筛选，结果见表1。

表1 粉碎程度的筛选

由表可知，当固体分散体为粉末时制片过程及制得的片剂的崩解速度和泡腾后溶液澄清度好。

2.1.5 薄荷油β-环糊精包合物、冰片β-环糊精包合物制备挥发油与β环糊精的比例为1∶7;β环糊精与水的比例为1∶7;搅拌时间为75 min;包合温度为40℃，为薄荷油包合物最佳制备条件。

称取一定量的β-CD，按比例加入蒸馏水制成饱和溶液，按比例缓缓加入薄荷油及与薄荷油等量的无水乙醇，置于恒温磁力搅拌器上搅拌75 min后，置于4℃冰箱中24 h后抽滤，用胶头滴管吸取一定量 (1 mL挥发油对应15 mL水)蒸馏水洗涤滤饼数次，再吸取一定量 (1 mL挥发油对应8 mL石油醚)石油醚洗涤数次，将得到的包合物置于鼓风干燥箱中40℃干燥4 h，称定质量，得包合物。冰片按薄荷油的包合条件进行包合。

2.1.6 妇科复方抗菌消炎泡腾片的制备 β-环糊精包合物、固体分散体、酸颗粒、硬脂酸镁混合均匀，上压片机压片。

2.2 处方优化筛选

2.2.1 考察指标

2.2.1.1 崩解时限测定在250 mL烧杯中加入200 mL的水并将水温控制在15～25℃，然后加入1片泡腾片。当片剂或碎片周围的气体停止溢出时，片剂应溶解，当溶液不再有气体逸出的时间即为泡腾片的崩解时间［3］。

2.2.1.2 pH值测定取本品2片，加水25 mL，待发泡停止后，用pH计测定［4］。

2.2.1.3 发泡量测定取25 mL具塞刻度试管 (内径1.5 cm)10支，各精密加水2 mL，置 (37±1)℃水浴中5 min后，各管中分别投入供试品1片，密塞，20 min内观察最大发泡量的体积，以平均发泡体积作为发泡量指标，并记录泡沫维持时间。

2.2.1.4 硬度实验用孟山都硬度计测片剂的硬度，硬度应在5～6 kg/mm2。

2.2.1.5 脆碎度实验用吹风机吹去脱落的粉末，精密称定质量，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称定质量，减失质量不得过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。

2.2.2 包裹材料用量的筛选本实验采用PEG6000对碱源碳酸氢钠进行包裹，以包合情况为指标，对PEG6000∶碳酸氢钠的比例进行筛选［5］，结果见表2。

表2 不同用量的PEG的包合情况

当PEG6000∶碳酸氢钠的比例为3∶2.5或2∶1时，其包合情况都比较好，但由于PEG6000的吸湿性较强，在符合要求的前提下，应尽量减少PEG6000的用量。因此，选用PEG6000∶碳酸氢钠为3∶2.5的比例。

2.2.3 稀释剂的筛选根据泡腾片的特点，选用吸湿性小的乳糖和甘露醇为稀释剂，将颗粒、固体分散体、β-环糊精包合物及硬脂酸镁混合均匀，压片。以吸湿性、硬度、外观及崩解后溶液澄清度作为考察指标，对稀释剂乳糖∶甘露醇进行筛选，结果见表3、4。表3为基本处方，考察时以它为基准，对待考察的因素进行变动考察。

结果表明，当乳糖∶甘露醇为2∶1时作为稀释剂制得的片剂片面光洁，硬度适中，崩解后溶液澄清度好，且吸湿性较小，成本较低。

2.2.4 酸源种类的考察由李俊杰等［6］对酸源的考察，对吸湿性、泡腾效果压片情况的综合考虑，采用酒石酸作为酸源。

表3 不同组成稀释剂的处方

表4 不同组成稀释剂对片剂性能的影响

2.2.5 酸碱比例及用量的筛选在上述考察的基础上，根据泡腾片的特点，选用碳酸氢钠和酒石酸作为泡腾崩解剂，采用单因素实验法，以崩解时间、pH值、发泡量及泡沫维持时间为考察指标，对酸碱比例及用量进行筛选，结果见表5、6。

表5 泡腾崩解剂比例筛选

由表可知当酒石酸:碳酸氢钠为2.4∶1时崩解时间、pH值和发泡量都满足阴道泡腾片的要求。

表6 泡腾崩解剂用量的筛选

由实验结果可知，当泡腾崩解剂的用量达到35%时各项指标均符合要求，由于35%时崩解时间接近崩解时限的底线5.0 min，37%时发泡量较39%时小，综合考虑选取39%较好。

2.2.6 黏合剂的筛选

2.2.6.1 黏合剂种类的筛选分别选用95%乙醇、5%PVP无水乙醇液、5%PVP 75%乙醇液、7%PVP 75%乙醇液、9%PVP75%乙醇液作黏合剂进行制粒压片，以制粒情况、颗粒的硬度、流动性及压片难易程度为考察指标，筛选最佳黏合剂［7］，结果见表7。

表7 黏合剂的筛选

由实验结果可知，采用7%PVP 75%乙醇液作为黏合剂制粒效果好，颗粒的硬度适宜，流动性较好，容易压片。

2.2.6.2 黏合剂用量的筛选在基本处方的基础上，采用不同用量的7%PVP 75%乙醇液作为黏合剂，制粒，压片。结果见表8。

表8 不同剂量的黏合剂制出的颗粒及压出的泡腾片的情况

黏合剂用量 (mL/g)是相对于处方中需要用该黏合剂制粒的成分而言。由表8可知黏合剂用量在1%～2.5%范围内，各项指标均较为理想，且差异不大。

2.2.7 表面活性剂的筛选本实验中使用的为阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠和非离子型表面活性剂吐温-80。以泡沫细腻均匀性和泡沫维持时间为指标对十二烷基硫酸钠、吐温-80进行筛选，结果见表9。

结果表明，当十二烷基硫酸钠∶吐温-80等于0.01∶0.2时泡沫细腻均匀性好，泡沫维持时间长。

表9 十二烷基硫酸钠、吐温-80比例的筛选

2.2.8 崩解剂用量的筛选本实验中使用的崩解剂为羧甲基淀粉钠，对崩解起到辅助的作用。以崩解后溶液的澄清度为指标对崩解剂的用量进行筛选，结果见表10。

表10 崩解剂用量的筛选

由表10可知5%和7%时崩解后的溶液澄清，但考虑到崩解剂的用量，选用5%的崩解剂的用量。

2.2.9 润滑剂的用量的筛选本实验中选用的润滑剂为硬脂酸镁。将颗粒、固体分散体、β-环糊精包合物及硬脂酸镁混合均匀，压片，以粉体流动性及压片情况作为指标对润滑剂的用量进行筛选，结果见表11。

表11 润滑剂的用量的筛选

由表11得出当润滑剂的用量为总量的0.45%及0.35%时粉体流动性和压片情况最好，但由于硬脂酸镁用量过多会使泡腾后的溶液不澄清，综合考虑选取0.35%较好。

3 讨论

3.1 该处方是亳州市华佗中医院妇科经验方，其中蛇床子提取物能降低葡萄球菌的致病力［8］。金银花其有效成分绿原酸具有抗菌、抗病毒及抗真菌、增强机体防御机能的作用［9］。薄荷油为无色或淡黄色的澄清液体，具有宣散风热、清头目、透疹等功效［10］。冰片在处方中作为佐使之药，中医理论认为其走窜力强，具有辅助药性的作用，“独行则势弱，佐使则有功”，可以“引药上行”。现代药理学研究表明，冰片不但具有抗炎、抗菌、止痛的作用，还可以促进药物透皮吸收，促进提高药物体内浓度［11］。

3.2 由于泡腾片的泡腾崩解剂为酸碱，同时制粒容易发生反应，所以采用酸碱分别制粒［6］。

3.3 黄连素为碱性，可与碳酸氢钠一起制粒。采用固体分散的方法将用量较小的碱性起泡剂包裹，可以有效降低水溶性辅料的用量，有利于制剂的稳定，使其在有微量水分的情况下制剂不易发生泡腾，同时增加碱性起泡剂在水中的溶解速度，降低其崩解时间，且PEG6000具有润滑剂的作用，改善在制备过程中的黏冲现象［12］。

3.4 阴道的正常pH值为4.0～4.5，泡腾片崩解后的pH值应在此范围内。处方中的酒石酸不仅仅作为泡腾崩解剂的酸源，且在调节泡腾片的pH值中起重要作用;硼酸也可以调节泡腾片的pH，效果不太明显，但在微调方面起作用，同时硼酸也有很好的抗菌消炎作用。

3.5 处方中加入适量的有强亲水性和较高HLB值的吐温-80和十二烷基硫酸钠，既可使泡腾片容易润湿，又可降低液体的界面张力而使泡沫细腻且分散均匀稳定，增加了药物与阴道、宫颈黏膜的接触，有利于药物释放较快，并能在患处达到较高的浓度。但表面活性剂的用量过大时又会作为消泡剂，减少泡沫量。

3.6 十二烷基硫酸钠如果直接加到原料药物和辅料中，不溶解，也不易粉碎，在软材中不均匀，加到7%的PVP 75%乙醇溶液中，易溶解。

3.7 本实验对妇科复方抗菌消失泡腾片处方的设计、制备及质量控制的各项指标均符合《中国药典》规定，工艺重现性好。

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