吸入糖皮质激素对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者内皮细胞功能的影响

杨永红，武彦何，罗 婧，胡 英，廖忠俊

（重庆市巴南区第二人民医院呼吸内科 400054）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有气流受限为特征的慢性呼吸系统疾病，国外有学者报道COPD患者常常合并心血管疾病这一现象，并指出COPD是冠状动脉硬化性心脏病（CHD）的危险因素之一，两者具有相关性［1－2］，最近的研究也表明，在气道循环，吸烟者、慢性阻塞性肺疾病和哮喘同样伴随着内皮功能异常［3］，并且有研究表明吸入糖皮质激素能减少COPD患者非致死性和致死性心血管事件，这提示吸入糖皮质激素可能使COPD患者的心血管疾病得到益处［4－6］。且COPD患者由于长期反复感染、缺氧，容易伴发肾功能损害，而尿微量清蛋白（MAU）的检测可以作为肾脏早期损伤的灵敏指标，也越来越受到大家的重视。本实验通过检测对照组和实验组治疗前及治疗6个月后总动脉内中膜厚度（IMT）、血流速度、阻力指数（RI），同时检测患者血液中一氧化氮（NO）、可溶性细胞间黏附分子（sICAM－1）、内皮素－1（ET－1）及 MAU 水平的变化，旨在初步探讨吸入糖皮质激素治疗COPD中重度稳定期患者后是否能够通过调节患者肺外血管内皮细胞功能来实现减少心血管疾病的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择24例在2010～2011年本院收治的中、重度稳定期COPD患者，随机分为对照组和实验组2组，对照组12例，其中男6例，女6例；年龄52～72岁，平均（55.3±12.8）岁。实验组12例，其中男7例，女5例；年龄54～75岁，平均（56.5±13.2）岁。纳入标准：（1）符合2007年中华医学会呼吸病学分会COPD学组颁布的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》诊断标准中处于中重度稳定期的COPD患者，且之前未长期使用糖皮质激素者。排除标准：（1）支气管哮喘；（2）有COPD以外的其他严重疾病；（3）曾有肺切除术病史；（4）窄角型青光眼；（5）对糖皮质激素药物或任何其他吸人药物成分过敏者；（6）长期服用长效β－受体激动剂（LABA）；（7）近6周并发呼吸道感染；（8）6周内全身使用糖皮质激素。退出标准：（1）试验期间合并应用其他非经允许的治疗COPD药物；（2）患者依从性差，未能按时或按方案用药者；（3）并发其他急性疾病使用其他药物可能干扰试验药物者；（4）未按要求完成所检查项目，不能进行评价者。

1.2 方法

1.2.1 试剂及仪器 丙酸氟替卡松气雾吸入剂（商品名：辅舒酮，葛兰素史克公司）250μg，NO试剂盒［研域（上海）化学试剂有限公司］、sICAM－1ELISA试剂盒（上海西唐生物科技有限公司）、ET－1ELISA试剂盒（上海西唐生物科技有限公司），MAU试剂和定标液（浙江伊利康生物技术有限公司生产）、酶标仪（Thermo公司）、全自动生化仪（日立公司）。

1.2.2 试验方法 两组均给予常规治疗，包括茶碱类药物、祛痰、氧疗及营养支持等基础治疗，在此治疗上实验组给予：辅舒酮气雾剂每次250μg，2次／天，连续6个月；对照组不给予激素吸入治疗。然后分别检测患者治疗前及治疗6个月后IMT、血流速度，同时检测患者血液中 NO、sICAM－1、ET－1的水平及尿液中MAU的水平。

1.2.3 观察指标

1.2.3.1 颈动脉IMT、血流速度、RI的检测［7］以右侧颈动脉为检测血管。具体检测方法：使用GE LOGIQ P5多普勒超声显像仪，应用7.5MHz线阵探头，探察深度调至4cm。患者取仰卧位，头转向检查者对侧，右上肢外展15度，探头置于下颌角后方，纵行扫查右侧颈总动脉，寻找最清晰显影部位，再用横截面扫描辅助全面观察颈动脉内膜－中层的形态。选择右侧颈总动脉球部近端2cm处测定颈动脉IMT，连续测定3个心动周期，取平均值 。选择最佳信号记录收缩期血流速度（VS）、舒张期血流速度（Vd）、阻力指数（RI）。

1.2.3.2 血管内皮细胞功能的检测［8－9］经受检者抽取股动脉血10mL，静置后离心取血清放置－20℃冰箱中保存待测，用酶联免疫吸附实验法（ELISA）检测 NO、sICAM－1、ET－1的水平。

1.2.3.3 MAU 的检测［10］取受试者中段尿约5mL，然后采用免疫投射比浊法检测。

1.3 统计学处理 采用SPSS13.0软件进行统计学分析。计数资料以表示，组内和组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 颈动脉IMT、血流速度、RI的检测 治疗前两组患者颈动脉IMT、血流速度、RI的检测比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月后，对照组颈动脉IMT、血流速度、RI无明显改变，实验组患者颈动脉IMT变薄，血流速度增快，RI值降低，与对照组相比，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1、2。

表1 两组治疗前后IMT和Vs的比较

表1 两组治疗前后IMT和Vs的比较

＊：P＜0.05，与对照组治疗后比较。

IMT（mm）Vs（cm／s）组别治疗前 治疗后对照组 1.18±0.06 1.12±0.09 52.58±13.40 51.47±13.6治疗前 治疗后2实验组 1.16±0.06 0.93±0.05＊ 52.82±11.22 67.06±18.88＊

表2 两组治疗前后的Vd、RI的比较

表2 两组治疗前后的Vd、RI的比较

＊：P＜0.05，与对照组治疗后比较。

Vd（cm／s）RI组别治疗前 治疗后对照组治疗前 治疗后26.74±9.45 25.34±9.62 0.65±0.12 0.63±0.13实验组 26.42±9.40 35.84±13.09＊ 0.66±0.11 0.54±0.10＊

2.2 血管内皮细胞功能的检测 治疗前两组患者血液中的NO、sICAM－1、ET－1检测比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月后，对照组 NO、sICAM－1、ET－1的水平无明显改变，实验组患者NO水平增多，sICAM－1、ET－1水平减少，与对照组相比，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后的 NO、sICAM－1、ET－1的比较

表3 两组治疗前后的 NO、sICAM－1、ET－1的比较

＊：P＜0.05，与对照组治疗后比较。

NO（μmol／L）sICAM－1（ng／L）组别ET－1（ng／L）治疗前 治疗后对照组 82.65±25.94 83.45±28.94 667.45±162.56 637.治疗前 治疗后 治疗前 治疗后82±172.56 3.43±0.77 3.52±0.82实验组 81.78±25.94 116.19±29.94＊ 648.78±123.56 432.36±155.56＊ 3.38±0.69 2.49±0.63＊

2.3 AMU的检测 治疗前对照组和实验组患者尿液中的MAU值分别为21.74±9.45和22.02±8.40，其差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后6个月后，对照组 MAU的水平为22.34±9.62，和治疗前对比，无明显改变，但实验组患者MAU水平降低，其值为14.46±7.09，和对照组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨 论

研究表明吸入糖皮质激素能够减少COPD患者心血管疾病的发病率和病死率，这些都提示COPD和肺外血管功能异常可能存在着联系［11－12］。国外实验表明NO浓度与COPD肺动脉高压及肺源性心脏病的发生和进展之间存在着密切联系［13］。本研究显示，治疗6个月后实验组患者血清中NO水平高于对照组，这说明吸入糖皮质激素后对内皮细胞维持血管正常舒缩功能可产生正面作用，从而维持内皮功能的稳定，且本实验结果提示实验组患者IMT明显低于对照组，颈动脉血流速度明显快于对照组，NO释放的增加是其机制之一。有研究报道COPD患者随着肺功能逐渐减退，ET－1值逐渐升高，说明血浆ET－1水平与COPD疾病进程之间存在着密切联系［14］。本研究结果提示，吸入糖皮质激素治疗后患者ET－1水平降低，且自觉症状缓解。与炎症相关的内皮功能障碍标记物主要包括sICAM－1、血管细胞黏附分子，特别是涉及与血管黏附性增加的标志物常与内皮功能障碍密切相关。本实验结果表明实验组中sICAM－1水平低于对照组，说明吸入糖皮质激素后，患者血液中与血管发生黏附作用的分子减少，血管内皮功能得到一定程度改善。本实验中，实验组患者在治疗6个月后，其MAU水平低于对照组，这说明患者肾脏损害有所减轻。综上所述，这些指标的变化都提示着吸入糖皮质激素后，患者的血管内皮功能得到一定程度改善，这可能对减少心血管事件发生起着重要作用。但本实验样本数量少、观察时间较短、市场无类似辅舒同吸入装置的生理盐水吸入药物，未给予对照组安慰治疗等不足，且部分患者吸入糖皮质激素后口腔出现真菌及不能耐受药物不良反应而退出实验，所以长期疗效仍需进一步临床验证。对于其他内皮细胞功能异常诸如内皮屏障和抗黏附功能是否参与其中，内皮功能异常是气道疾病发病机理的其中一环或只是表象？这些问题都有待进一步探讨。

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