盐酸喹那普利的合成研究

徐淑明 孙聿彬

【摘 要】目的：通过研究盐酸喹那普利的合成，设计并打通了其合成路线，并对其合成工艺进行了较为详细的考察和改进，使其操作简便，收率提高，为其工业化生产奠定了基础。

【关键词】血管紧张素转化酶抑制剂；喹那普利；合成

盐酸喹那普利属于第三代血管紧张素转化酶抑制剂，它是由Warner-Cambert公司开发的无巯基、长效、口服血管紧张素转化酶抑制剂。盐酸喹那普利是治疗高血压和充血性心力衰竭的第三代血管紧张素转化酶抑制剂优秀代表之一，现名列全球畅销药的第91位，因副作用需停药率低，对肾血管型高血压疗效好，兼有降血脂作用，适合长期服用治疗高血压和心血管疾病的新药。

盐酸喹那普利（Quinapril Hydrochioride）

化学名：3S-2-[（1S-1-乙氧羰基-3-苯基丙基）氨基-2S-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰酸盐酸盐

结构式：

1.存在的问题

盐酸喹那普利的合成可分为四部分进行：（1）1S-N-【1-乙氧羰基-3-苯基丙基】-L-丙氨酸的制合成；（2）3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰酸苄酯的合成；（3）盐酸喹那普利的合成；

（4）1-羟基苯并三唑（1-HBT）合成。

在盐酸喹那普利合成工艺研究中，除了要考察各中间体的收率外，还存在以下问题需要解决。

（1）3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰酸苄酯的制备方法收率低，产品纯度低，应对其反应条件进行优化，以提高收率和产品的质量。

（2）如何提高缩合反应的收率

（3）在氢化反应脱去羰基保护基时，易发生副反应生成哌嗪二酮类副产物，应对反应条件进行考察，以提高收率。

（4）在1-羟基苯并三唑的合成中，进行工艺优化和控制，以提高收率和质量。

2.工艺研究详述如下

2.1 1S-N-【1-乙氧羰基-3-苯基丙基】-L-丙氨酸的制备：

该化合物以苯为原料，经过酰化、酯化、加成反应和氢化反应制得。要求每步质量达到要求，特别是该产品对盐酸喹那普利的质量具有较大的影响，因此对此步产品必须保证质量。在催化氢化反应结束后，经试验摸索，以乙酸乙酯重结晶，得到的产品符合质量要求，5步总收率为27.0%

2.2 3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰酸苄酯对甲基苯磺酸盐制备：

3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰酸合成方法是利用L-苯丙酸和甲醛在95℃下回流制得，在试验过程中发现该反应温度过高，造成溶剂挥发，反应不彻底，收率48%左右，且成品发黄，旋光纯度低等。通过调整回流温度至89-90℃，收率提高为80%，质量有所提高。

下表反应温度对3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰酸制备的影响：

在试验过程中，对3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰酸和苯甲醇的配比对反应的影响进行了考察，其中苯甲醇即参与反应又是反应溶剂。试验结果见表

3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰酸和苯甲醇的配比对反应的影响：

由此表可以看出1：3.8时反应收率最高。收率最终达到84%。

2.2.2 3S-〔（1S-1-异氧羰基-3-苯基丙基）氨基-2S-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯马来酸盐的制备：

在试验中发现萃取不完全，不利于收率的提高。所以增加萃取次数，利用产品的溶解度变化特点，结晶条件改为冷藏析晶，并且由于游离目标产物不易析出晶体，采用马来酸与其成盐后，有利于提高收率和产品的精制。

2.3盐酸喹那普利的制备：

在盐酸喹那普利的制备中，氢化脱保护基如果没有等量强酸存在。可能发生环化，生成具有哌嗪二酮结构的副产物，因此在氢化反应中需要加入等量的盐酸以避免副反应的发生。

2.4 1-羟基苯并三唑（1-HBT）的制备：

以邻氯硝基苯为原料与肼反应制备1-HBT，反应中应加

入足够的碱，且加入过量的水合肼（还可以作为助溶剂），升高反应温度可抑制副反应的发生。

为保证所制得的1-HBT的质量，用乙酸乙酯反复萃取终产物，且用热水重结晶，最终制得符合质量要求的1-HBT。

3.结论

通过一系列的研究，对盐酸喹那普利的合成工艺进行了如下的优化，为工业生产奠定了基础。

3.1设计并打通了合成工艺路线，以L-苯丙氨酸为起始原料， 包括中间体制备，共计11步反应，制得盐酸喹那普利，总收率31.3%。

3.2通过降低反应温度为89-90℃，提高3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的收率为80.2%；以甲苯磺酸为催化剂，并选择原料的配比，最终将本步反应收率提高为83.69%。

3.3在氢化制备盐酸喹那普利中，加入等量的盐酸，避免了发生具有哌嗪二酮结构的副产物，提高老产品收率和质量。