刘向明：“反向”研究革新传统医药

文/高妍 王芳

千百年来，包括中医药学在内的传统医药，对人类的生存繁衍做出了不可磨灭的贡献。这些药物到底是如何发生作用的？又是哪些成分在起作用？随着传统医药现代化的发展，传统药物的作用机制研究成为行业内的研究热点。

不同于现代医学“实验室—临床”的研究模式，这种从临床返回实验室的逆向研究方法，被称为反向药理学，它是一种药物发现应用先于对其作用方式和机制了解的研究模式。

刘向明，中南民族大学教授，数学专业出身，后转向生物统计和生物数学研究领域，长期开展医学、生物学和数学的交叉学科研究，近年在利用反向药理学研究传统医药研发中的关键问题方面建树颇多。

反向药理学是以在历史上长期使用来治疗疾病，并已被证实具有很高安全性和功效的传统药物为化合物资源，通过跨学科的探索性研究，整合已证实的临床经验和实验观察，并通过进一步的预临床和临床研究将先导物开发为候选药物的严格科学方法。

刘向明强调，这一过程中“安全”是最重要的出发点，效应变成有待确认的事情。其创新性在于将有生命力的传统知识和现代技术结合起来，提供更好和更安全的先导物。它为药物研发从随机追踪偶然的发现转变为有目的、有组织的寻求先导物提供了很好的借鉴，为源于传统药物的新药研发提供了一条捷径。

2000年，刘向明调到中南民族大学工作。当时正值“入世”前夕，传统药物现代化发展之路仍不甚清晰，面临着许多问题。当他了解到这一情况之后，就决定在自己原来研究工作的基础上，结合民族大学的实际情况进行传统药物科学研究。

当时民族大学的实验室条件非常简陋，实验材料和器材都非常缺乏。刘向明从小处着手，利用仅有的一台膜片钳记录仪，开展药物对细胞膜离子通道的作用研究，之后再慢慢积累，目标直指解决传统药物现代化中存在的关键问题。

“由于所研究问题本身的复杂性，又因为研究环境的恶劣，再加上我的非医学学术背景，我提出这一想法时，没有人相信这是一件能做下去的事情。”对于人们的质疑甚至反驳，刘向明以“置之不理”的心态面对，以“我行我素”的行动坚持。十年坚守，终于换来硕果累累。

刘向明介绍，传统药物一般是多种化学成分的混合物，且具有多种药理效应。但这些药物的作用机制和靶点并未得到明确阐述，究竟是哪种或哪几种成分产生了药效也并未确证，传统药物开发甚少就有这方面的原因。

究其根本，是因为长期以来传统的研究方法仅单独研究从原药物中分离的化学成分或原药物本身的效应，并没有把原药物的效应和其化学成分的效应联系起来，忽略了药物本身的药理效应并不一定与其成分的药理效应完全一致的问题。

因此，刘向明认为：针对传统药物的研究，不仅要阐明其药理作用机制，即怎样起作用；又要确定其产生特定药理效应的药效物质基础，即什么在起作用。应将药理机制研究和物质基础研究紧密结合起来，建立从二者的相关性着手来阐明传统药物临床有效的科学根据的方法学。这是解决传统药物研究关键问题的新途径，也是按照反向药理学研究模式研发传统药物，为新药研发提供借鉴的新思路。

刘向明（后排左三）研究室成员

自2001年起，刘向明以确有多种疗效的傣药龙血竭的镇痛效应为生物学背景，提出了以传统药物本身的药理效应为参照，将其成分（组合）的效应与原药物本身的效应作比较，寻求能替代产生原药物本身效应的化学成分（组合）作为研发新药的先导物这一新的方法学的基本原则。

为了实践在新的方法学指导下的药物发现过程，刘向明建立了传统药物药效物质的操作型概念。即针对特定的药理效应，通过对原药物和其成分（组合）的药理效应之间的比较，来确定某一成分（组合）是否为原药物的药效物质。所谓药效物质，就是指能产生与原药物的效应类似效应的化合物，它可以是某种成分，也可以是某几种成分的组合。

基于这种定量化的研究方法，他们建立了传统药物药效物质基础和药理机制研究的方法学，把原本对传统药物药效物质基础的探求，转化为一个能按现代科学的要求进行研究的问题，即药物本身的药理效应和其成分的药理效应之间关系的检测、表达与分析。

目前，关于龙血竭的镇痛效应研究已经取得了阶段性成果。他们在龙血竭中找到了对新型镇痛靶点TTX-R钠通道和TRPV1受体具有调制作用的有效成分组合—剑叶龙血素A、剑叶龙血素B和龙血素B，并证实确实是这三种成分协同调制痛觉信息在初级感觉神经元和脊髓上传导使龙血竭产生了镇痛效应。

这一研究结果对多组分、多靶点新型镇痛药的研发具有启迪意义并提供了天然的范例。而应用先进的现代科学技术和方法，从长期临床应用证实具有显著疗效的传统药物中提取、分离多种单体化学成分，并对其进行系统的药理研究，开发出化学结构和药效机理明确、安全性高的新型药物，也正是新药研发中的新亮点。如此，能更充分挖掘以植物为本的各民族传统药物，作为国际药品市场的巨大潜在资源。

功夫不负有心人，刘向明的研究成果得到了国际范围的广泛认可。2005年，第27届IEEE生物医学工程国际学术年会上，大会组委会评价刘向明等提出的方法对确定民族（传统）药物的药效物质具有重要意义。英国剑桥国际传记中心因刘向明在传统药物的现代研究中所作的开创性工作而将他遴选为“Leading Scientists of the World 2011（2011世界领先科学家）”和“Top 100 Educators 2011（2011年度百大教育家）”之一；美国传记研究院主席J.M.Evans提名刘向明为“Great Minds of the 21st Century（21世纪伟大思想）”第五版中的 Greatest Minds（最伟大思想者）之一，称誉他为21世纪成就的开拓者；世界艺术、科学和传播协会2011年授予刘向明终身成就奖。

“不迷恋金钱和权势所带来的快感，但通过努力贡献所赢得的荣誉应该得到尊重。”但刘向明深知荣誉终将成为历史，研究还要继续。他介绍，在确定了一种传统药物的药理效应由它的多种成分所产生后，就要阐明多种成分以什么方式（协同或拮抗）产生这种效应及以这种方式产生效应的分子机制。然而，多种药物（或成分）的组合效应的预测传统上一直依赖表型响应数据，这种方法不能用来确认药物（成分）组合的分子信号传导机制。“为了做到这点，我们认为需要建立新的概念框架或模型，从分子响应特征，即经药物处理的微阵列数据来识别药物组合的作用机制。”下一阶段，他们将集中力量着手研究这个问题。

“要有从事原创性工作的欲望和勇气，当有做原创性工作的机会时，不要错过，这种机会不是随时随地都有的。”能力、勇气和机会，成就了刘向明的今天。期待在未来传统医药的革新和发展中，刘向明和他的团队带来更多的惊喜。