慢性特发性荨麻疹的发病机制研究进展

何泽生，安国芝

（1.河北北方学院研究生部，张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院皮肤科，张家口 075000）

慢性荨麻疹 （chronic urticaria，CU）为反复发生风团伴瘙痒的慢性皮肤病，病程超过6周。CU约40%可伴发血管神经性水肿，女性比男性发病率高 （2∶1），其中成人CU自然病程大约是3～5年。目前部分CU发病有明确诱因，如物理性荨麻疹 （压力性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹、寒冷性荨麻疹、日光性荨麻疹、皮肤划痕征、血管神经性水肿）与荨麻疹性血管炎，约有80%～90%病例发病原因不明，这部分CU称为慢性特发性荨麻疹 （chronic idiopathic urticaria，CIU）［1］。CIU发病机制的复杂，部分CIU患者抗组胺药治疗效果差，是近些年皮肤科医生重点研究方向。现对可能与CIU发病机制相关的因素综述如下。

1 自身抗体

Hession等［2］检测23例CIU患者过敏源，并脱离过敏物后，其中8例CIU患者病情明显改善，4例症状减轻，提示外界变应原可能是部分CIU患者发病的诱因。CIU患者体内存在抗FcεRI自身抗体，主要是IgG1、IgG3亚型组成。Kikuchi等［3］研究发现这些自身抗体可与IgE或FcεRI受体结合，在补体如C2a、C5a的参与下，可引起肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放组胺等介质。安霞等［4］报导抗IgE抗体 （奥马珠单抗）可以降低外周血总IgE水平，并下调肥大细胞、嗜碱性粒细胞上的IgE受体，可有效地控制过敏性哮喘患者的病情。Büyüköztürk等［5］应用抗IgE抗体 （奥马珠单抗）治疗CIU，同样得到理想的效果，CIU患者生存质量得到明显的改善。

近些年研究发现抗甲状腺自身抗体与CIU存在内在联系。杨杨等［6］研究90例CIU患者体内的抗甲状腺自身抗体 （TGAb、TPOAb、TRAb）发现无论是甲状腺功能正常组与异常组CIU患者体内TGAb、TPOAb、TRAb均高于正常对照组。Magen等［7］用L－甲状腺素治疗CIU伴发自身免疫性甲状腺炎的患者，发现荨麻疹的病情并无改善。Wan等［8］研究发现在27%CIU患者体内存在抗甲状腺自身抗体，但并没有引起甲状腺分泌功能异常或其它的临床表现。CIU患者体内存在甲状腺自身抗体是否与发病机制相关待进一步研究。

2 Th1／Th2细胞因子失衡

临床上应用免疫抑制剂如环磷酰胺、甲氨蝶呤等治疗抗组胺药效果差某些CIU，有时能获得很好的疗效，但是其副作用大，不易被患者接受。最近有报导应用环孢素对难治的CIU有很好的疗效［9］。这些都提示CIU的发生可能涉及细胞免疫的异常。Romagnani［10］认为，Th2细胞不仅能促进B淋巴细胞产生IgE，还可以产生IL-4、IL-5、IL-13等Th2型细胞因子，这些细胞因子能直接或间接地引起变态反应。Caproni等［11］发现CIU患者皮损处的IL-4、IL-5和细胞黏附分子 （CAM）表达增强。IL-4、IL-5为Th2型细胞因子，IFN-γ为Th1型细胞因子，即CIU体内以Th2细胞因子分泌增高，Th1细胞因子分泌减少，并提出CIU患者体内存在Th1／Th2细胞失衡学说。李廷慧等［12］通过提取CIU患者外周血单一核细胞RNA，应用反转录聚合酶链扩增检测Th1细胞因子受体IFN－γmRNA表达水平，结果显示较正常对照组低，进一步证实Th1／Th2细胞失衡的存在。门守保［13］随机选择CIU患者48例，测定其血清中IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12及IFN－γ的含量，结果CIU患者组血清中IL-4、IL-8水平显著高于正常对照组 （P＜0.01），IL-6、IL-10水平略高于对照组，但差异无统计学意义 （P＞0.05），IL-2、IL-12、IFN-γ水平明显低于正常对照组 （P＜0.01），提示CIU患者血清IL-2、IL-4、IL-8、IL-12及IFN－γ水平异常，提示CIU的发病与免疫相关。Kasperska等［14］报到CIU病情活动期时IL-6、C3水平升高，且IL6、C3水平与疾病的严重程度呈负相关。大量文献报导CIU患者体内多种细胞因子异常，但细胞因子间的相互作用的研究少有人报告。

3 嗜碱性粒细胞的异常

嗜碱性粒细胞释放组胺是CIU发病的重要环节，但近年研究发现嗜碱性粒细胞与诱发CIU相关。Grattan等［15］发现部分CIU患者伴发嗜碱性粒细胞缺乏症，血液中的嗜碱性粒细胞数量与病情严重程度呈反比关系。临床上系统应用糖皮质激素可以很好控制病情，其中主要原因是其可以抑制嗜碱性粒细胞聚集到皮损处释放介质，间接使血液中的嗜碱性粒细胞数增多。Vonakis等［16］发现CIU患者的嗜碱性粒细胞IgE受体数量减少，但刺激嗜碱性粒细胞释放组胺还存在其它激活途径，如去离子载体，N-甲酰甲硫氨酰－亮氨酰－苯丙氨酸 （FMLP），缓激肽，单核细胞化学趋附因子蛋白 （MCP－1）。这也许能解释CIU患者ASST试验的阳性率低的现象。Macglashan等［17］发现10%～20%的人群的嗜碱性粒细胞FcεRI激活后无组胺释放 （释放量小于总量的5%）的主要原因就是缺乏Syk。Syk主要调节正常嗜碱性粒细胞组胺释放，且下调受到活化的信号传导分子。CD63，CD69，CD203c是嗜碱性粒细胞活化的标记。Vasagar等［18］用流式细胞仪对CIU患者的嗜碱性粒细胞表面标记CD63，CD69，CD203c进行检测，发现CD63，CD69水平较对照组升高，CD203c水平与对照组无明显差异，提示嗜碱性粒细胞处于高敏状态。张敏等［19］研究发现嗜碱性粒细胞释放出来的组胺代谢异常，主要原因是CIU患者二胺氧化酶活性的降低。

4 微生物感染

CIU患者伴发感染时，病情反复迁延不愈，临床单纯应用抗组胺药治疗效果往往不理想，须配合抗菌药物控制感染，提示微生物感染在CIU发病过程中起作用。引起感染的微生物有细菌、病毒、寄生虫、真菌等，如幽门螺旋杆菌、葡萄球菌、耶尔森氏鼠疫杆菌、肠兰伯鞭毛虫、肺炎支原体、肝炎病毒、诺如病毒、细小病毒组B19、单一异尖线虫、内阿米巴属、酵母菌属［20］。微生物可以通过多种渠道影响CIU患者的病情。蔺莉莉等［21］研究发现金黄色葡萄球菌肠毒素B可以通过激活树突状细胞分泌细胞因子IL-4、IL-5，而引起Th0向Th2转化诱导变态反应。张辉等［22］检测50例CIU患者血清抗Hp-IgG抗体，有37例阳性，阳性率为74.0%，显著高于正常对照组，同时还发现37例Hp-IgG抗体阳性的CIU患者有3例为当前现症感染，结果表明Hp可能为CIU的致病因子之一。Burova等［23］认为Hp-IgG抗体是由Hp细胞外膜多糖Lewis X与Lewis Y抗原诱导产生。蔡涛等［24］报导Hp可通过刺激CIU患者外周血单个核细胞 （PBMC）产生IL-4和IFN－γ，可导致Th细胞亚群失衡，Th2免疫应答占优势。

但是，也有学者研究认为Hp感染与CIU发病之间没有必然的联系。Baūkan等［25］研究发现47例CIU患者的Hp感染率高达70%，与普通人群Hp感染率70%～90%相比并没有增加。Shakouria等［26］研究发现CIU患者在根除Hp的治疗过程中，病情加重。Hp感染的CIU患者可采用基础抗组胺药物加根除Hp三联疗法药物进行治疗，CIU患者病情无明显改善［27］。

5 凝血因子的影响

CIU发生红斑与风团的基本病理变化为血管的渗透性增加，而凝血酶原能加重血管的渗透性，部分学者提出凝血酶原可能参与CIU的发病机制。Asero等［28］研究发现CIU患者血浆VIIa因子，凝血酶原片段1，2，D－二聚体均可加重CIU患者病情，推测凝血因子可加重病情，D－二聚体与凝血酶原片段1、2与CIU病情严重程度呈正相关。刘小明等［29］联合用地氯雷他定与潘生丁治疗64例APST阳性CIU患者，治疗后CIU患者，病情控制后，测血浆凝血酶原片段F1、2，结果显示其浓度较正常对照组低。刘小明等［30］进一步用ELISA检测34例自体血浆皮肤试验 （APST）阳性的CIU患者，治疗前后血浆凝血酶原片段F1、2水平，结果发现经治疗后，血浆凝血酶原片段1、2水平明显降低 （P＜0.001），治疗前较正常对照组高 （P＜0.001），治疗后与正常对照组的水平差异无显著性 （P＞0.05），提示CIU血浆1、2水平升高与CIU发病机制相关。凝血酶原可能可以诱发或加重CIU症状，但如何影响CIU的发病过程有待进一步探讨。

6 精神因素

精神因素对CIU的影响在近几年受到较多学者的关注。CIU患者病情反复，使心理负担明显加重，Hunkin等［31］发现CIU患者罹患精神障碍性疾病的概率高。Gupta等［32］认为70%CIU患者伴发创伤后精神紧张性障碍，必要时到精神科治疗有利于疾病的恢复。Welsh等［33］研究发现用特异性5-HT再摄取抑制剂 （如帕罗西汀、舍曲林）治疗CIU可取得良好的疗效，提示5-HT与CIU间存在着联系。杨慧敏等［34］研究发现下丘脑－垂体－肾上腺轴引起β－内啡肽释放，而调节诱导淋巴细胞的免疫反应，加重CIU病情。黄爱霞等［35］研究结果显示，CIU患者的降钙素基因相关肽水平较正常对照组升高，两者存在显著差异，提示降钙素基因相关肽在CIU的发病中发挥了一定作用。Dinh等［36］发现肥大细胞激活后可释放类胰蛋白酶，可激活分布于含有神经肽类物质神经表面的蛋白酶激活受体－2，促进SP等神经肽类物质的释放。文献提示神经系统的分泌物与CIU相互影响，但目前两者相互作用的内在机制仍不明确。

综上所述，CIU发病机制较复杂，与自身免疫、Th1／Th2细胞因子失衡、嗜碱性粒细胞的异常、微生物的感染、凝血因子异常、精神因素存在一定的关系，彼此之间也有相互影响，这种关系和影响都有待于进一步去探讨。

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