运动与下丘脑能量代谢调控中枢程序化形成机制的研究进展

焦广发，刘 徽，王海英，谢永涛

（河北体育学院，石家庄 050041）

近年来，营养程序化理论（nutritional programming）和代谢程序化理论（metabolic programming）是解释能量代谢机制活动早期改变，以及这些改变导致的长期效应的主要生物学理论。下丘脑是中枢能量调控系统的重要组成部分，下丘脑内多个核团参与机体能量代谢调节活动，因此下丘脑是能量代谢程序化机制形成的关键部位。成年期的能量代谢异常（肥胖）可能是由于早期下丘脑神经元形成、神经功能、神经元细胞核或摄食通路受损，造成早期永久性的重新程序化食欲系统（促食欲通路），导致成年期的能量代谢异常［1］。运动是维持能量平衡的重要机制，通过消耗机体内的能量可以改变中枢内能量代谢调节的状态，进而引起不同器官和组织细胞内相关基因表达的变化。因此，运动可能通过下丘脑能量代谢调控中枢参与程序化机制的早期形成，本文对这一研究进行综述，为认识运动在机体正常和异常能量代谢调节活动中的作用提供理论依据。

1 程序化理论生物机制

在发育的关键时期，有害的外界环境因素将会产生长期持续的影响，而在非关键时期，这些有害的刺激产生的影响却是可逆的。针对这一生物学现象，学者提出了“营养程序化”的概念，即在发育关键或敏感时期的营养状况将对机体或各器官功能产生长期乃至终生的影响，其机制是由于早期营养环境刺激机体产生组织细胞的适应性选择或者母细胞增殖分化，从而使组织细胞数量或比例永久性地发生改变［2］。

目前研究认为成年人以肥胖、糖尿病、高血压、心血管疾病为主要表现的代谢综合征可能是在胚胎或婴幼儿时期代谢程序化异常导致的。代谢程序化可能通过以下几种机制发挥作用［3］：早期营养诱导器官结构的改变；细胞数目的改变；克隆选择；代谢分化；肝细胞多倍体的形成。综合分析，程序化可能通过外界因素直接和间接的作用影响婴儿的代谢活动，并在后期环境因素刺激作用下改变机体正常的能量代谢调节活动［4］。动物实验发现，对于能量代谢程序化的研究中，雄性大鼠更容易出现成年后的异常［5］，而机体某些基因表达存在性别差别，这说明基因的早期选择性表达或沉默与成年期的代谢异常存在长期联系。

通过对不同鼠龄肥胖大鼠运动后体内脂肪含量变化的研究发现，幼龄大鼠在长期运动后体重和体内脂肪含量并没有出现严重的反弹现象［6］，因此可以推测下丘脑以及相关基因的改变可能参与这一现象的生物学机制。这说明特殊时期的运动对机体能量平衡调控系统具有长期稳定的程序化影响。通过对基因缺陷型和非基因缺陷型（饮食诱导）肥胖大鼠的实验研究发现［6－7］，早期运动对基因改变导致的肥胖可以减少体内脂肪含量，而非基因改变的肥胖大鼠这种效果较差，提示运动在早期对程序化的作用较强，对肥胖的发病进程有程序化性的影响。

2 下丘脑与能量代谢调控

众多学者都认识到确定发育重要过程中机体的基因变化是胎儿生长发育的基础，也是了解儿童时期体成份以及程序化假说的基础［8］。下丘脑是机体能量代谢平衡调节的中枢，通过分泌多种神经肽完成调节活动，当神经肽分泌异常时就会导致摄食活动的异常，促使肥胖的形成。下丘脑早期结构和功能的改变可能是程序化发生的基础。

下丘脑内参与机体能量平衡调节的有关核团和区域有弓状核（ARC）、腹内侧核（VMH）、背内侧核（DMN）、室旁核（PVN）和下丘脑外侧区域（LHA）。这些核团和区域协同合作，相互影响，构成了一个复杂的“食欲调节网络（ARN）”。下丘脑ARC 由于其特殊的解剖学结构，可能是外周能量调控信号经血液进入脑的初级调控靶点［9］。下丘脑内调节功能主要通过黑皮素系统和神经肽Y（NPY）系统实现。黑皮素系统主要包括阿片－促黑素细胞皮质素原（POMC）神经元、POMC、促黑激素（MSH）和黑色素皮质激素受体（MC－R），该系统在摄食和能量调控中起抑制食欲和增加分解代谢的作用［10］。下丘脑附近（第三脑室）的神经元祖细胞在神经因子的作用下增殖分化为下丘脑神经元细胞，这也为在外界环境因素作用下能量平衡调节机制程序化的改变提供了额外的途径［11－13］。

下丘脑内分子适应机制是早期程序化的重点，这方面的研究不仅可以解释程序化的发生部位和机制，也可以回答一个存在很久的疑问即是分子机制还是遗传因素主要参与程序化过程［14］。下丘脑能量代谢调控中枢的程序化改变可能是全身能量平衡机制的核心。下丘脑神经肽在调控能量平衡活动中发挥重要的生理作用，运动刺激可以对神经肽的分泌及基因表达产生影响，参与中枢内代谢程序化的形成。

3 运动对下丘脑能量调控中枢的影响

运动对健康的作用也体现在对脑结构和功能上的影响。在发育的关键时期，多种涉及摄食的下丘脑核团形成［15］。下丘脑能量调控通路程序化包括形成与摄食和代谢调节相适应的机制，外周的激素和因子也参与这一过程，而下丘脑是这一机制的重要环节［16］。神经系统的发育过程具有特殊的阶段性和可塑性，大鼠下丘脑神经元在出生后3周左右发育基本完成，这说明下丘脑内的能量调控程序化机制的形成在出生后会受到包括运动在内的多种因素的影响。

下丘脑分泌的多种神经肽是调节食欲和能量平衡的主要物质，根据作用性质可以将这些神经肽分为两大类，即促食欲神经肽和厌食欲神经肽。运动对摄食活动有着显著的影响，但不同强度的运动对食欲的影响并不一致。在一次低强度短时间的运动后，摄食活动增强，同时机体内促食欲神经肽升高，但随着运动时间的延长或运动强度的增大，机体内厌食欲神经肽的水平也会升高，因此会出现运动后摄食活动下降的现象。而在长期大强度持续运动中和运动后，机体内厌食欲神经肽一直保持较高水平，机体出现摄食减少和体重下降的现象［17］。对于长期中等强度的运动后机体摄食活动的变化并没有统一的观点，不同研究中神经肽水平相差较大，这可能与运动干预条件有所差别有关。

下丘脑能量调控中枢的程序化受胚胎期甚至成年后多种环境因素的影响，能量平衡的程序化改变也不仅受有害因素的影响，也可能包括通过运动降低体内脂肪改变程序化。运动等干预措施停止或随着时间的延长，肥胖患者的体重又会回到干预前的水平，出现体重反弹现象。研究报道，基因易感性由于不因体重下降而改变，而成为减重后体重反弹的重要原因之一［18］。因此，下丘脑内重要基因的长期程序化改变可能是机体异常能量平衡状态的生物学机制，而有研究发现运动并没有改变ob／ob肥胖小鼠下丘脑内脂质的含量［19］，可能也是异常能量平衡状态程序化存在的条件。

4 运动与下丘脑关键基因在程序化形成中的作用

能量平衡的长期程序化与神经内分泌密切相关，下丘脑内主要参与摄食和能量调节的神经肽（神经因子）约有100多种，这些神经肽具有促进／抑制摄食和能量平衡的作用［20］。研究证实，体重增加和减肥后脂肪含量的反弹由下丘脑内摄食和能量代谢平衡网络调控［21］，说明下丘脑神经肽及其基因改变是早期运动预防肥胖的可能机制。

在能量平衡程序化形成的过程中有多种基因的参与，这些基因也被称为印记基因（Imprinted genes），下丘脑是印记基因表达的重要部位［22］，而发现病态肥胖的成年人存在包括下丘脑基因在内的多种基因的缺陷。本文根据目前运动与神经肽相关基因研究的现状，遴选出热点研究的神经营养因子BDNF，经典的抑制食欲的神经肽POMC 和促食欲的神经肽NPY，分析神经肽基因改变在运动对程序化影响中的生物学作用。

4.1 BDNF

脑源性神经营养因子（BDNF）是一种小分子量碱性蛋白，BDNF在中枢神经系统内广泛分布。BDNF也是神经内分泌能量代谢调节的整合因子，特别是在能量缺乏的情况下BDNF的表达和分泌会升高［23］。近年来发现BDNF 是对神经元发育有显著作用的因子，并参与肥胖形成。

BDNF在中枢神经系统发育过程中对神经元的生存、分化、生长和维持神经元正常的生理功能起关键作用，同时BDNF也是下丘脑内一种厌食因子。脑室注射瘦素（Leptin）可以使下丘脑VMH 内BDNF表达升高，BDNF可能通过黑皮质素系统途径发挥调节作用。BDNF 与TrkB 受体有高度的亲和力，因此也有研究认为BDNF 的厌食作用可能是通过下丘脑VMH 和DMH 上的TrkB受体完成［24］的。

BDNF对神经元发育十分重要，是一种神经可塑因子，它对突触的发育具有可塑性。BDNF在发育过程中和发育成熟的下丘脑内均有表达，在下丘脑VMH 最为丰富，在DMH、PVH 和LHA 等核团内也有表达。出生后下丘脑神经元的可塑性变化认为是体重调节的一个重要因素［25］，BDNF对神经可塑性作用说明它可能在早期就影响下丘脑神经元的发育，使中枢的能量代谢调节活动发生改变，参与营养程序化形成过程。

运动可以影响神经系统BDNF 基因的表达。3－4月龄大鼠跑轮运动后中枢神经系统海马和小脑BDNF 的表达升高［26］，其他运动实验研究还发现大脑皮层、腰脊髓中BDNF的表达在运动后也升高［27］，但运动对下丘脑中BDNF表达情况的研究尚未见到报道，根据现在的研究情况推测运动可能也会使下丘脑中BDNF的表达升高。

运动对血液中BDNF 的影响较为复杂。健康成年人进行15分钟台阶运动，运动后25分钟时血清BDNF出现明显升高［28］。研究还发现，血清BDNF水平在运动停止后30到50分钟之间恢复到运动前的水平［28－29］。整体上分析认为，血清BDNF水平在中等强度运动后即刻可出现暂时性的升高，大强度的运动或进行力竭运动后一段时间内也会升高［30］，但血液中BDNF的这种变化维持时间较短。经过长期训练的男性运动员，血液中BDNF 的含量与普通人群相比，不但没有升高反而明显下降［31］。由于各种组织分泌进入到血液中的90%左右BDNF 储存在血小板内［31］，因此无法准确分析运动对血液BDNF含量影响的机制。

4.2 POMC

中枢黑皮素系统包括多个调节摄食和能量代谢活动的神经肽，其中比较重要的是POMC。下丘脑内POMC 通过PC1／3裂解产生促肾上腺皮质激素（pro－ACTH），再由pro－ACTH 裂解生成α－MSH 和β－MSH。中枢内注射α－MSH可以增加能量的消耗［32］。中枢黑色素皮质激素是重要的摄食调节神经肽，它通过MC－R 发挥作用［33］。通过POMC 的变化可以改变下丘脑内摄食调节的平衡状态，从而改变食欲和能量代谢平衡的水平。在整个哺乳期内，大鼠下丘脑内的POMC表达一直非常稳定，而在断乳后还有所升高，而POMC在胚胎第12 天的下丘脑中就发现存在表达［32］。因此，POMC系统在下丘脑能量平衡的程序化机制中发挥重要作用。

POMC系统的代谢过程较为复杂，POMC 裂解过程中不同衍生物在运动后的变化有所差别。采用不同的训练方式发现，静力训练和动力训练都使大鼠下丘脑POMC 表达水平升高，并且发现静力训练还提高了安静和运动后下丘脑POMC表达水平以及脑内β－内啡肽含量［34］。ACTH 是POMC的裂解产物，ACTH 水平的高低受POMC 的影响，研究发现运动后机体内ACTH 水平升高［35］。这些都提示运动可以对下丘脑POMC系统产生影响，但POMC 对自主活动的影响并不明显［32］。

MC－4R基因敲除可以阻断POMC 的信号通路，小鼠表现为肥胖摄食量增多，研究显示7周龄MC－4R 基因敲除小鼠经过8周的自发运动，体重及体成分未出现异常，并且下丘脑内POMC 和NPY 等神经肽表达基本正常［36］，提示运动可以阻止MC－4R缺失导致的肥胖的易感性。因此，运动可能通过改变POMC系统不同产物的表达水平预防肥胖的形成。断乳后大鼠进行高脂饲料诱导肥胖，同时进行3周的自由转轮运动，大鼠内脏脂肪含量较低，同时发现早期运动大鼠的下丘脑ARC中POMC的表达增加，VMN 中MC－3R的表达增加［7］。因此，推测POMC 系统可能是早期的运动长期改变下丘脑内能量代谢状态的重要基因之一。

4.3 NPY

NPY 是在下丘脑内发现较早的神经肽之一，在哺乳动物的中枢和外周神经系统中都发现NPY 的分布。NPY 在下丘脑的浓度较高，主要分布于下丘脑ARC 神经元，在PVN和DMN 等区域也有少量表达，并通过相互投射形成神经环路［37］。下丘脑内的NPY 主要促进摄食和体重的增加，而在下丘脑以外的部位注射NPY 却没有这些功能［38］。NPY 是调节食欲和摄食量重要的神经肽，同时也是在胚胎时期就在下丘脑内表达的神经肽，并且在哺乳期16天左右达到表达高峰［39］。在出生后早期15天，在下丘脑PVN 中注射NPY也会增加大鼠对牛奶的摄入量［40］。这提示出生后的运动可能会对下丘脑内NPY 的表达产生深刻的影响。

近年来，运动对下丘脑内NPY 影响与摄食关系的研究开始增多。经过7天的自由转轮运动后大鼠下丘脑ARC 和DMH 中NPY 的表达水平明显升高，但大鼠的摄食量基本正常，推测下丘脑NPY 可能对调节机体由运动所造成的长期能量负平衡有影响［41］。另有研究发现，成年大鼠经过连续6周的运动训练，血液中NPY 的含量没有变化，但下丘脑NPY 的蛋白含量下降［42］。综合各研究结果分析，我们认为不同负荷的运动对NPY 的影响与其能量代谢状态有密切关系，适宜的运动使NPY 的水平下降，对于体重及能量的平衡有意义，而运动后NPY 的升高对于恢复运动时消耗的能量有帮助。

对于糖尿病大鼠，运动可使大鼠下丘脑内NPY 的表达水平下降［43］，肥胖大鼠短时间运动后血浆中NPY 含量下降，但24小时后下丘脑NPY 表达升高，而在8周的运动后肥胖大鼠血液和下丘脑中NPY 的含量和表达却并不相同［44］。这些研究提示运动可通过降低NPY 系统的水平改变大鼠的能量代谢调控状态，这可能是运动治疗肥胖和糖尿病的部分生物学机制。

5 展望

在人体生长发育的关键时期，下丘脑能量代谢调控中枢程序化的异常是成年后肥胖、糖尿病和高血压的可能机制。在下丘脑能量调控机制形成的关键时期，运动也可能通过影响神经肽基因表达对能量调控的程序化产生长期或特殊的作用，因此需要进一步研究运动的长期作用以及在特殊环境下机体能量代谢活动的适应能力。运动可成为一种在特殊领域的治疗方案，用于反转异常或有害的下丘脑能量代谢程序化状态，这将为运动干预能量代谢调控机制的形成提供新的思路和方法。

［1］Breton C.The hypothalamus－adipose axis is a key target of developmental programming by maternal nutritional manipulation［J］.Endocrinol，2012（4）：19.

［2］Lucas A.Programming by early nutrition：an experimental approach［J］.Nutr，1998，128（2）：401－406.

［3］Waterland R A，Garza C.Potential mechanisms of metabolic imprinting that lead to chronic disease［J］.Clin Nutr，1999，69（2）：179－197.

［4］Freeman D J.Effects of maternal obesity on fetal growth and body composition：implications for programming and future health［J］.Semin Fetal Neonatal Med，2010，15（2）：113.

［5］Palou M，Priego T，Sanchez J，et al.Metabolic programming of sirtuin 1（SIRT1）expression by moderate energy restriction during gestation in rats may be related to obesity susceptibility in later life［J］.Nutr，2012（5）：1－8.

［6］Bi S，Scott K A，Hyun J，et al.Running wheel activity prevents hyperphagia and obesity in Otsuka long－evans Tokushima Fatty rats：role of hypothalamic signaling［J］.Endocrinology，2005，146（4）：1676.

［7］Patterson C M，Dunn－Meynell A A，Levin B E.Three weeks of early－onset exercise prolongs obesity resistance in DIO rats after exercise cessation［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2008，294（2）：290－301.

［8］Wadhwa P D，Buss C，Entringer S，et al.Developmen－tal origins of health and disease：brief history of the approach and current focus on epigenetic mechanisms［J］.Semin Reprod Med，2009，27（5）：358.

［9］Cheung C C，Clifton D K，Steiner R A.Proopiomelanocortin neurons are direct targets for leptin in the hypothalamus［J］.Endocrinology，1997，138（10）：4489.

［10］Schwartz M W，Seeley R J，Woods S C，et al.Leptin increases hypothalamic pro－opiomelanocortin mRNA expression in the rostral arcuate nucleus［J］.Diabetes，1997，46（12）：2119.

［11］Kokoeva M V，Yin H，Flier J S.Neurogenesis in the hypothalamus of adult mice：potential role in energy balance［J］.Science，2005，310（5748）：679.

［12］Xu Y，Tamamaki N，Noda T，et al.Neurogenesis in the ependymal layer of the adult rat 3rd ventricle［J］.Neurol，2005，192（2）：251.

［13］Fowler C D，Liu Y，Wang Z.Estrogen and adult neurogenesis in the amygdala and hypothalamus［J］.Brain Res Rev，2008，57（2）：342.

［14］Srinivasan M，Patel M S.Metabolic programming in the immediate postnatal period［J］.Trends Endocrinol Metab，2008，19（4）：146.

［15］Bouret S G.Development of hypothalamic neural networks controlling appetite［J］.Forum Nutr，2010（63）：84－93.

［16］Spencer S J.Early life programming of obesity：the impact of the perinatal environment on the development of obesity and metabolic dysfunction in the offspring［J］.Curr Diabetes Rev，2012，8（1）：55－68.

［17］焦广发，高峰，陈玉娟，等.运动对摄食活动的影响及其神经肽相关机制研究进展［J］.中国运动医学杂志，2010（4）：498－501.

［18］Herminghuysen D，Vaughan M，Pace R M，et al.Measurement and seasonal variations of black bear adipose lipoprotein lipase activity［J］.Physiol Behav，1995，57（2）：271.

［19］Borg M L，Omran S F，Weir J，et al.Consumption of a high－fat diet，but not regular endurance exercise train－ing，regulates hypothalamic lipid accumulation in mice［J］.Physiol，2012，590（17）：4377.

［20］Orozco－Solis R，Matos R J，Guzman－Quevedo O，et al.Nutritional programming in the rat is linked to longlasting changes in nutrient sensing and energy homeostasis in the hypothalamus［J］.PLOS ONE，2010，5（10）：13537.

［21］Levin B E，Dunn－Meynell A A.Chronic exercise lowers the defended body weight gain and adiposity in dietinduced obese rats［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2004，286（4）：771.

［22］Ivanova E，Kelsey G.Imprinted genes and hypothalamic function［J］.J Mol Endocrinol，2011，47（2）：67－74.

［23］Rothman S M，Griffioen K J，Wan R，et al.Brain－derived neurotrophic factor as a regulator of systemic and brain energy metabolism and cardiovascular health［J］.Ann N Y Acad Sci，2012，1264（1）：49－63.

［24］Komori T，Morikawa Y，Nanjo K，et al.Induction of brain－derived neurotrophic factor by leptin in the ventromedial hypothalamus［J］.Neuroscience，2006，139（3）：1107.

［25］Unger T J，Calderon G A，Bradley L C，et al.Selective deletion of Bdnf in the ventromedial and dorsomedial hypothalamus of adult mice results in hyperphagic behavior and obesity［J］.J Neurosci，2007，27（52）：14265.

［26］Neeper S A，Gomez－Pinilla F，Choi J，et al.Physical activity increases mRNA for brain－derived neurotrophic factor and nerve growth factor in rat brain［J］.Brain Res，1996，726（2）：49－56.

［27］Oliff H S，Berchtold N C，Isackson P，et al.Exerciseinduced regulation of brain－derived neurotrophic factor（BDNF）transcripts in the rat hippocampus［J］.Brain Res Mol Brain Res，1998，61（2）：147.

［28］Tang S W，Chu E，Hui T，et al.Influence of exercise on serum brain－derived neurotrophic factor concentrations in healthy human subjects［J］.Neurosci Lett，2008，431（1）：62.

［29］Gold S M，Schulz K H，Hartmann S，et al.Basal serum levels and reactivity of nerve growth factor and brain－derived neurotrophic factor to standardized acute exercise in multiple sclerosis and controls［J］.J Neuroimmunol，2003，138（2）：99－105.

［30］Rojas V S，Struder H K，Vera W B，et al.Acute BDNF and cortisol response to low intensity exercise and following ramp incremental exercise to exhaustion in humans［J］.Brain Res，2006，1121（1）：59－65.

［31］Nofuji Y，Suwa M，Moriyama Y，et al.Decreased serum brain－derived neurotrophic factor in trained men［J］.Neurosci Lett，2008，437（1）：29－32.

［32］Remmers F，Delemarre－van de Waal H A.Developmental programming of energy balance and its hypothalamic regulation［J］.Endocr Rev，2011，32（2）：272－311.

［33］Flier J S，Maratos－Flier E.Obesity and the hypothalamus：novel peptides for new pathways［J］.Cell，1998，92（4）：437.

［34］张宏，严隽陶，徐俊，等.静力训练对大鼠β－内啡肽及POMC 基因表达的影响［J］.上海中医药大学学报，2003，17（1）：44－46.

［35］Dampney R A，Horiuchi J，McDowall L M.Hypothalamic mechanisms coordinating cardiorespiratory function during exercise and defensive behaviour［J］.Auton Neurosci，2008，142（2）：3－10.

［36］Irani B G，Xiang Z，Moore M C，et al.Voluntary exercise delays monogenetic obesity and overcomes reproductive dysfunction of the melanocortin－4receptor knockout mouse［J］.Biochem Biophys Res Commun，2005，326（3）：638.

［37］Bi S，Kim Y J，Zheng F.Dorsomedial hypothalamic NPY and energy balance control［J］.Neuropeptides，2012（5）：12.

［38］Stanley B G，Chin A S，Leibowitz S F.Feeding and drinking elicited by central injection of neuropeptide Y：evidence for a hypothalamic site（s）of action［J］.Brain Res Bull，1985，14（6）：521.

［39］Singer L K，Kuper J，Brogan R S，et al.Novel expression of hypothalamic neuropeptide Y during postnatal development in the rat［J］.Neuroreport，2000，11（5）：1075.

［40］Capuano C A，Leibowitz S F，Barr G A.Effect of paraventricular injection of neuropeptide Y on milk and water intake of preweanling rats［J］.Neuropeptides，1993，24（3）：177.

［41］Kawaguchi M，Scott K A，Moran T H，et al.Dorsomedial hypothalamic corticotropin－releasing factor mediation of exercise－induced anorexia［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2005，288（6）：1800.

［42］张缨，冯美云，吴昊，等.有氧运动训练对大鼠下丘脑食欲调节肽的影响［J］.中国运动医学杂志，2002，21（1）：19－22.

［43］Shin M S，Kim H，Chang H K，et al.Treadmill exercise suppresses diabetes－induced increment of neuropeptide Y expression in the hypothalamus of rats［J］.Neurosci Lett，2003，346（3）：157.

［44］Wang J，Chen C，Wang R Y.Influence of short－and long－term treadmill exercises on levels of ghrelin，obestatin and NPY in plasma and brain extraction of obese rats［J］.Endocrine，2008，33（1）：77－83.