肿瘤抗体研究进展

2013-08-15张付雷李素芬郭尚敬

生物技术世界 2013年10期

张付雷李素芬郭尚敬*

(1.聊城大学药学院山东聊城 252000;2.聊城大学生命科学学院山东聊城 252000)

肿瘤是当今世界危及人类生命的主要杀手。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600万,每年新增700万,因癌症死亡的达600万,占总死亡人数的12%;在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8.58/10万,占死亡总人数的21.58%[1]。虽然目前肿瘤化疗取得了很大进步,肿瘤患者生存时间明显延长,特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了明显突破,但对危害人类生命健康最严重的实体瘤(占恶性肿瘤90%以上)的治疗未能达到一定效果[3]。所以我们一直追求一种全新的专一性药物来杀伤肿瘤细胞。随着抗肿瘤药物的快速发展,我们已经进入了靶向抗肿瘤药、基因疗药物以及纳米药物的新时期。

1 肿瘤特性

科研工作者一直努力尝试揭开肿瘤的神秘面纱并取得了巨大成就,研究表明:肿瘤组织是由多种不同类型的细胞组成的复合物(内皮细胞、周细胞、炎症细胞、成纤维细胞、癌细胞、癌症干细胞),这些细胞之间存在异质的相互作用,共同形成肿瘤的微环境。目前公认的肿瘤细胞特性有:维持增殖信号、逃避生长抑制、抗死亡、无限增殖、诱发血管新生、扩散和转移、基因的不稳定和突变、促肿瘤炎症、调节能量代谢以及躲避免疫系统。目前认为肿瘤发生根本因素是基因突变,失去了其正常生长调控机制,导致组织细胞异常增生。这些致癌因素主要有:化学因素如:①亚硝胺类;②多环芳香烃类;③芳香胺类;④烷化剂类;⑤氨基偶氮类;⑥碱基类似物;⑦氯乙烯;⑧铬、镍等重金属;生物性致癌因素包括病毒、细菌、霉菌等,例如:乙型肝炎病毒、乳头状瘤病毒,黄曲霉可分泌引起人的肝器官癌变的黄曲霉毒素B1;物理因素包括电离辐射,放射线,紫外线等,可使染色体、DNA发生突变或激活潜伏的致癌基因,引发人体部位发生肿瘤。

2 抗体药物与肿瘤的治疗

2.1 寻找靶点制备靶向性抗体

单克隆抗体的治疗功能主要是通过激活补体依赖的细胞毒作用,或通过与细胞膜受体结合启动膜介导的生长控制、调节吞噬、诱导凋亡等作用彰显其抗肿瘤效应。例如:表皮生长因子(EGFR)是原癌基因(ErbB1HER1)的表达产物,其广泛分布于哺乳动物的上皮细胞膜上,常与肿瘤进展(例如:细胞的生长、增殖、分化、黏附、转移等)以及血管生成、转移扩散、凋亡密切相关。血管内皮生长因子(VEGF)是一种生理及病理血管形成的重要调控因子,其单克隆抗体主要有贝伐单抗Bevacizumab(Avastin)。抑制肿瘤血管生成的方式主要有:①拮抗肿瘤血管生长因子;②抑制内皮细胞增殖和迁移;③针对血管基底膜和细胞外基质。

2.2 优化抗体,实现人源化

在临床治疗中,使用的单抗具有鼠源性,患者使用后会产生人抗鼠抗体反应,为此有必要使鼠源性单抗人源化或研制完全的人源抗体。单抗人源化主要通过基因工程技术制备嵌合抗体。嵌合抗体是将Fc段置换为人源性,其它部分仍为鼠源性。例如:利妥昔单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、阿伦珠单抗。临床试验研究表明, 嵌合抗体副反应轻,在血中半衰期较长。已获准在临床应用的抗肿瘤单抗药物Rituxan和Her-ceptin均属嵌合抗体[7]。

2.3 新型的抗体药物

新型的抗体药物主要是以单抗为载体的免疫导向治疗为特性,单链抗体具有分子质量小,穿透力强,特异性好,免疫原性低,体内清除快、易于大肠杆菌发酵生产和进行基因工程改进等优点[8]。目前以单抗为载体的免疫导向治疗应用主要有:放射性核素与单抗连接形成放射免疫偶联物;药物化学与单抗连接形成化学免疫偶联物;毒素与单抗连接形成免疫毒素。靶向纳米肿瘤药物作为另一种新兴肿瘤药物。具有优异的特性:①可缓释药物,提高血药浓度,延长药物作用时间;②可减少药物降解,提高药物稳定性;③可保护核苷酸,防止其被核酸酶降解;④可提高核苷酸转染效率;⑤可建立新的给药途径⑥可达到靶向输送的目的;⑦可在保证药物作用的前提下,减少给药剂量,进一步减少或避免药物的毒副作用等优点。