阿片受体对呼吸功能影响的研究进展

许 欣

阿片受体的研究已有40年历史。阿片受体及其内源性阿片肽分布于大脑和外周组织，在调节内分泌、心血管、疼痛、呼吸、应激反应、体温调节、胃肠和免疫功能等方面起着重要的作用。阿片类物质与阿片受体结合后，通过蛋白激酶、钙、钾通道、钙调蛋白激酶Ⅱ、G蛋白偶联受体激酶和丝裂原激酶等复杂而庞大的信号转导及调节控制系统进行转录、表达、调控，最终引起相应的效应。现将近年来阿片受体对呼吸功能影响研究的最新进展作一综述。

1 阿片受体概述

阿片受体属于超过1000个G蛋白耦联受体家族成员，包括7个跨膜亚基蛋白。阿片受体激动剂激活G蛋白耦联的细胞膜内侧，启动细胞内的信号级联反应，介导激素和神经递质的生物效应。阿片受体复合物激活抑制细胞内途径，导致电压敏感的钙离子通道关闭，刺激钾离子外流，减少环磷酸腺苷的产生，使神经元的兴奋性降低。目前确认的4种阿片受体为μ－、κ－、δ－和孤啡肽受体，这些受体的内源性配体分别为内啡肽(MOP)、脑啡肽(DOP)、强啡肽(KOP)和孤啡肽(NOP)。内源性阿片系统介导许多生理活动，包括疼痛、呼吸控制、应激反应、消化系统和体温调节。除中枢之外，大鼠的阿片受体mRNA在肺、胃、肾、肝、脾、心脏均有广泛表达。阿片受体也存在于颈动脉、迷走神经。受体位于气道的上皮、黏膜和肌层，感受来自肺部的机械和感觉信息。

2 脑干的呼吸机制

呼吸驱动产生在脑干，并受来自于皮质及脑干和外周(包括颈动脉体和主动脉窦)化学感受器输入刺激的调制。

2．1 呼吸节律的产生 Lumsden［1］最先证实脑干对于呼吸是必不可少的，表明脑桥和延髓在不同横切层面对呼吸节律产生不同的影响，随后的研究发现延髓和脑桥存在一个网络系统，负责控制呼吸。大鼠的延髓腹外侧区是产生呼吸节律的核心区域［2，3］。节律产生中心区受到脑桥［4］，包括臂旁外侧核和蓝斑的显著影响。功能磁共振成像扫描亦证明人类在脑干的孤束核及延髓腹外侧区位置调控呼吸。阿片对呼吸最显著的影响是改变呼吸节律和型式。低剂量阿片可引起潮气量的变化，更大剂量阿片导致潮气量减少，可能是由于降低了阿片敏感化学感受器的兴奋冲动，通过增加动脉血二氧化碳浓度进行部分补偿。延髓腹外侧是阿片影响呼吸节律重要的区域，有研究表明，脑桥臂旁核也与阿片受体影响呼吸有关［5－7］。

2．2 化学感受器

2．2．1 中央化学感受器 中央化学感受器通过感知pH值的变化来加强呼吸运动输出刺激。化学感受区位于脑干的延髓腹侧区。化学感受区调节呼吸包括孤束核、延髓中缝、延髓腹外侧［8］、脑桥的蓝斑［9］小脑顶核［10］。有关阿片类药物对特定的化学感受区直接影响的报道有限，有研究表明，局部应用阿片类药物对脑干的不同部位对呼吸的抑制程度不同。最近报道，μ受体激动剂在延髓中缝和孤束核均对化学感受有影响［11］。

2．2．2 周围化学感受器 颈动脉体的Ⅰ型球细胞是人体主要的低氧传感器的［12］，近98%的血管球细胞表现出脑啡肽免疫反映，脑啡肽抑制颈动脉体活动，而纳洛酮增强活动和低氧通气反应(HVR)。在猫，吗啡对颈动脉体活性的影响比脑啡肽要弱得多，有报道吗啡抑制人的低氧通气反应，球细胞也感觉到二氧化碳浓度的变化，当缺氧同时伴有二氧化碳潴留时，球细胞也能感知CO2，并对两者起协调作用。冲动从颈动脉体到舌咽神经至孤束核以调节呼吸［13］，已证明人的颈动脉体调节低氧通气反应［14］。

3 阿片对人呼吸功能的影响

3．1 阿片类药物的作用 可引起人的呼吸变缓和变得不规则，而导致高碳酸血症和缺氧。虽然低氧通气反应是通过外周化学感受器介导(由阿片受体表达)。在健康志愿者，吗啡是通过直接作用于脑干发挥其抑制低氧通气反应。他们比较了等效剂量静脉注射和鞘内注射吗啡两组，观察到鞘内注射组低氧通气反应显著减弱，结论是阿片类药物是通过中枢抑制低氧通气反应，具体机制和作用位点未明。在临床方面解释动物和人类志愿者的研究有复杂的因素。这些包括种间差异［15］，药物间相互作用，睡眠，疼痛，遗传差异，应激反应也可能对呼吸产生重要影响。

3．2 药物间相互作用 许多麻醉药物可加重阿片类药物所致呼吸抑制，如七氟醚异丙酚和咪达唑仑是呼吸抑制剂［16］。虽然呼吸抑制剂影响乙醇和苯是温和的，同时使用这些药物，阿片类药物通常是在吸毒者遭受致命的阿片过量。同样，在手术后期间，阿片类药物介导的呼吸抑制可能进一步加剧了残余的影响麻醉和镇静术前用药。同样，在术后，阿片类药物介导的呼吸抑制可能被术前麻醉和镇静用药进一步加剧。

3．3 睡眠 睡眠时改变化学感受对于呼吸有显著影响。脑桥内侧网状结构对控制快速眼动睡眠起重要作用。在猫，直接对该区注射吗啡能扰乱睡眠和增加呼吸暂停的频率。阿片类药物可增加人睡眠的第2阶段(浅睡眠)和减少第4阶段(深睡眠)和快速眼动睡眠干扰睡眠［17］。

对于阿片类药物成瘾者用美沙酮药物治疗发现可大大增加呼吸睡眠暂停的发病率。阿片类药物在睡眠中影响呼吸的作用尚需做进一步研究。

3．4 疼痛 疼痛可刺激呼吸。P物质和NK－1受体介导的疼痛和呼吸，因此疼痛和呼吸的密切联系就不难理解。在脑干的延髓腹侧、臂旁核和孤束核的痛觉感觉区均有阿片受体的表达。推测疼痛增加对呼吸中枢的紧张性输出，而不是提高化学反射的敏感性。疼痛不影响低氧通气反应和高二氧化碳通气反应。一项对人的疼痛、阿片类药物和高二氧化碳通气反应的研究表明，疼痛逆转吗啡诱导的呼吸抑制，对高二氧化碳通气反应没有影响。当出现新的强调镇痛和呼吸之间平衡的新麻醉方法的时侯，疼痛可以逆转阿片类药物引起的呼吸抑制可能会导致潜在的灾难性后果。在临床情况下，患者接受阿片类药物后仍疼痛，随后椎管内阻滞将造成严重的呼吸抑制。

4 遗传学方面的研究

4．1 基因敲除小鼠的研究 利用基因敲除小鼠可以深入研究阿片类药物的作用机制。吗啡对于μ受体基因敲除小鼠无镇痛或呼吸抑制作用［18］。临床观察发现阿片类药物对疼痛和呼吸系统的影响密切相关。β－arrestins调节G蛋白耦联受体的信号转导。吗啡对β－arrestins基因敲除小鼠的镇痛效应比野生型小鼠强，对呼吸的抑制显著减弱，机制目前还尚不清楚。假设如下:第一，β－arrestin可能独立介导G蛋白耦联受体的细胞信号;其次，β－arrestin可能影响其他受体系统，比如，增强延髓腹外侧区呼吸神经元的血清素受体活性;最后，可能有不同的β－arrestin亚型作用于在μ受体亚型，但它们是否存在仍有争议［19－21］。

4．2 人类研究 人对阿片类药物反应的差异可能是遗传因素，包括性别差异，多态性影响μ受体活性，生物利用度，阿片的代谢。呼吸和镇痛效应大多数情况下是平行，仅有1项研究表明，呼吸和镇痛效应的不同具有潜在的遗传基础。

4．3 性别差异的影响 人的疼痛与镇痛反应之间的性别差异日益受到关注。最初的研究表明，阿片类药物对妇女的镇痛作用更明显［22］，而后的研究没有发现差别。这些研究样本比以前多［23］。只观察到3名女性比男性呼吸抑制更显著。在这些研究中，124个独立地检查了外周和中央化学感受性反射回路。低氧通气反应(HVR)和高CO2通气反应最明显，推测这些外周化学感受性反射回路的性别差异与性激素有关。

4．4 多态性影响μ受体的活性和阿片类药物的生物利用度人的μ受体结构变化的多态性影响阿片类药物的敏感性［24］。2只小样本研究提示呼吸作用这种多态性对呼吸和镇痛产生不同效应。生物利用度的ABCB 1基因编码由通过血脑屏障药物调节［25］。有研究表明，这种多态性是与芬太尼的不同的呼吸抑制作用有关［26］。

4．5 多态性影响阿片类药物代谢 多态性的细胞色素P450氧化酶强烈的影响可待因和曲马朵的代谢。没有功能的CYP2D 6基因的人被认为是弱代谢者，占白人人口7% ～10%。基因复制的人列为超速代谢者占白人的1%～7%，25%以上的埃塞俄比亚人［27］。曲马朵、可待因两种药物均是需要代谢活性的前体药物。增强呼吸和镇痛作用系超速代谢，反之则代谢缓慢。超快速代谢的母亲分娩后服用可待因镇痛，高浓度的吗啡和吗啡－6－葡糖苷酸在她的乳汁中可导致其婴儿死于呼吸抑制。

5 典型的阿片类药物

有关人的研究比较了不同的阿片类药物对于呼吸的影响，包括药物的比较与不同的效力，持续时间，部分激动剂，和对于其他受体系统的影响。特别是曲马朵和丁丙诺啡似乎有不同的镇痛和呼吸系统的影响。

5．1 曲马朵 这是一种合成的可待因类似物和弱μ阿片受体激动剂。部分镇痛作用是由抑制中枢神经系统的去甲肾上腺素和血清素介导的。曲马朵抑制高二氧化碳通气反应，低氧通气反应影响较小。曲马朵对人的呼吸抑制在同等麻醉剂量条件下比哌替啶或羟考酮要轻微。

只有1项是研究在人清醒状态下，可主观评估疼痛。不幸的是，其他研究是有限的事实。曲马朵引起的呼吸抑制已见于肾衰竭患者。因为癫痫和肾功能衰竭属于禁忌证，限制了曲马朵的使用。曲马朵代谢是受药物基因差异影响的［28］。

5．2 丁丙诺啡 这是一个部分μ受体激动剂，这可能在同等麻醉剂量可比传统的阿片类药物减少对呼吸抑制。人体试验研究表明—抑制高二氧化碳通气反应而不是它的镇痛作用。虽然已有报道意外丁丙诺啡过量导致严重呼吸抑制［29］，有报道丁丙诺啡比美沙酮用于海洛因成瘾治疗致死较少［30］。具体机制尚不清楚。

6 皮质对呼吸的影响

与在啮齿动物模型研究脑干机制相反的，行为和主观呼吸控制机制适用于人类的研究，能够沟通主观感受，并遵守特定的任务。研究证实存在一个“清醒呼吸驱动”，睡眠和麻醉时，无清醒呼吸驱动，建立化学反射以维持呼吸具有重要意义。

最近的功能磁共振成像已经证实在人类中，皮质网络领域负责意识控制呼吸和调解呼吸困难。前岛，前扣带回，丘脑，杏仁核等脑区调解呼吸困难和镇痛，阿片受体密集分布［31］。阿片类药物可改善呼吸困难，阿片在该区域可能通过减少感觉反馈和“呼吸冲动”来抑制呼吸。功能磁共振成像适合用于该项研究。

其他功能磁共振成像研究清醒条件下呼吸控制包括一个运动方面的志愿者过度通气呼吸并确定了皮质和皮质下区与呼吸运动有关。另一个功能磁共振成像研究采用屏气模式确定皮质和皮质下的双边网络与反应抑制(屏气)和感觉反馈，确定这些区域与呼吸困难有关。目前，尚没有任何影像学研究阿片类药物和人类呼吸，这种研究可以区分开呼吸控制网络中阿片敏感和不敏该区域。

总之，阿片类药物通过一些机制和神经位点的活动抑制呼吸，所以解决阿片类药物引起的呼吸抑制比较困难。呼吸中枢一些特殊的阿片受体作用位点也是在最近才得到确认［32－34］。在呼吸节律和化学受体不同效应提示有许多潜在的治疗位点具有不同的神经元的功能。例如，bimu8复合物，通过刺激延髓腹侧区的5HT4a受体，在不影响镇痛情况下逆转阿片类药物引起的呼吸抑制可做进一步的研究。

缺氧和高碳酸血症的反应受到阿片类药物作用于脑干的显著影响［35－37］。阿片受体在颈动脉体有表达，其调制缺氧和高碳酸血症的反应的作用尚不清楚;它们输入到脑干的孤束核刺激被阻滞，增强颈动脉体输出可能克服某些中枢的影响。

相对于脑干，阿片类药物对皮质呼吸方面的影响研究较少，动物模型不适合这样的研究，但在人类，功能磁共振成像和计算机断层扫描可以提供答案或目标翻转至动物模型。作为临床方面的研究，很少有直接比较镇痛和呼吸系统的影响在受控的条件下(即没有混淆的麻醉效价)，特别是阿片类药物之间的相互作用，疼痛，觉醒状态，和其他镇静药物尚未得到充分的探讨。本文所述有关控制呼吸和阿片类药物对呼吸的影响可以在人类和动物模型做进一步的研究。

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