阿德福韦酯致Fanconi综合征并发肾性骨软化1例

卫利锋，肖 艳，马 静

患者，男，55岁。以多处关节疼痛3年，加重伴活动受限2月于2011－03入院。3年前无明显诱因出现右侧膝关节疼痛(未服用过有肾毒性的药物)，无红肿、发热，伴口渴、多饮、乏力症状。疼痛逐渐加重并波及左膝关节、双季肋区、双踝、双足背、脊柱、髋关节，双下肢乏力也逐渐加重，并需要双拐才能勉强站立，活动受限。曾先后在多家医院诊治(调阅病历示:辅助检查为低血钙、低血磷、低血尿酸、高碱性磷酸酶，肌酐、尿素氮正常，尿糖阳性、尿蛋白阳性、磷酸盐尿、高尿酸尿)，给予消炎镇痛、补钙、补钾、骨化三醇等治疗，病情未见好转，并逐渐加重。家族史、个人史无异常，8年前发现患有“乙型病毒性肝炎”，长期服用阿德福韦酯10 mg，1次/d，拉米夫定片100 mg，1次/d至今(调阅病历示:当时肝功、肾功、电解质、尿常规均正常)。专科查体:心肺腹无异常，肝脾不大，颈椎、腰椎、髋关节、双膝、双踝、双足背压痛阳性，无红肿，活动受限。双下肢无水肿。双下肢肌力4级。实验室检查:钾3.37 mmol/L(已给予补钾后)，纳135.0 mmol/L，氯103.3 mmol/L，钙 2.0 mmol/L(已给予补钙后)，磷0.17～0.48 mmol/L，镁 0.75 mmol/L;血尿酸 54～65 μmmol/L;碱性磷酸酶328～447 U/L;pH 7.356，PCO2 34.3，PO2 103.4，HCO3 18.7，SBE5.8。甲状旁腺素 12.1～75.1 pg/ml;甲状腺功能正常;血β2微球蛋白9.85 mg/L;维生素D3 13.6 ng/ml;糖化血红蛋白6.5%，空腹血糖5.8 mmol/L，早餐后2 h血糖10.7 mmol/L，午餐后2 h血糖6.0 mmol/L，晚餐后2 h血糖7.1 mmol/L;尿糖4+，尿蛋白+，尿微量白蛋白192 mg/L，潜血+，视黄酸结合蛋白12～14 mg/L，尿磷16.9 mmol/L，尿 pH 7.08，尿碳酸盐 34，可滴定酸 4.0，尿氨115，渗透量565，甲胎蛋白、血沉、C－反应蛋白、抗核抗体、抗ds－DNA抗体、抗“O”、类风湿因子、HLA－B27、肌酐、尿素氮均正常。X线片示:股骨、胫骨骨质密度普遍减低，骨小梁稀疏，骨皮质变薄，腰椎椎体密度稍减低，小关节清晰，骨关节退变，右膝关节退行性变，骨质疏松。骨穿示:①白细胞减低;②各类白细胞比值大致正常，部分粒细胞质颗粒较粗大，可见异形淋巴细胞;③成熟红细胞形态及数量正常;④血小板易见。排除骨髓瘤。腹部B超未见异常。临床诊断:①肾性骨软化;②Fanconi综合征;③乙型病毒性肝炎。

Fanconi综合征是近端肾小管功能异常导致的疾病，主要特点是近端肾小管复合性功能缺陷。从病因方面可分为原发和继发。临床报道中，有中药成分引起的病例，但由阿德福韦酯引起的很少见。阿德福韦酯在体内能够快速转变成阿德福韦，阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物。主要经肾小求滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。在动物实验中，慢性毒性以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。阿德福韦酯可以引起肾脏损伤及血清磷降低，它单用或合用拉米夫定时，又有引起乳酸性酸中毒的风险，因此它有引起该综合征的潜在风险。该患者在服用阿德福韦酯前各项指标均正常，服药5年后(未服用过其他有肾毒性的药物)出现多饮、多尿、关节疼痛，肾性氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿、高尿酸尿，低血钾、低血磷、低血钙、低血尿酸，高血清碱性磷酸酶，而患者的肌酐、尿素氮始终是正常的(排除肾源性病变)。符合FS诊断。分析其病因，无遗传因素存在、无肾炎等肾脏疾病史、无重金属及其他有毒物质接触史、无免疫性和代谢性疾病、无肿瘤。笔者考虑该患者很可能是长期服用阿德福韦酯致病。给予补钾、补钙等对症治疗后，病情稍有减轻，但血磷一直低于正常。患者要求转往他院治疗。1个月后随访得知停用阿德福韦酯后电解质很快恢复正常，患者的疼痛、乏力症状明显减轻，3个月后随访患者完全可以下床活动。临床疗效进一步证实了该患者是长期服用阿德福韦酯引起的。