慢性肾衰竭维持性血液透析患者抗生素脑病临床特点分析

韩年华，王维平，何 萍

慢性肾衰竭血液透析患者机体免疫力低下，细胞及体液免疫功能受损，另外患者存在贫血、营养不良、体外循环等因素，因而易合并各种感染，使用抗生素药物的频率很高。肾功能受损时抗生素排泄率下降，药动学明显异常，药物在体内蓄积引起一系列不良反应。现将我院近年来收治的慢性肾衰竭维持血液透析患者因使用抗生素药物而发生的以神经系统症状为主要表现的不良反应进行报道，旨在提高对慢性肾衰竭患者合理用药的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2006 年9 月—2012 年12 月我院住院的慢性肾衰竭血液透析发生抗生素脑病患者32 例，均行血液透析治疗3 个月以上，其中男21 例，女11 例;60 岁以上23 例(占71.9%)，50 ～59 岁6 例(占18.8%)，40 ～49 岁2 例(占6.2%)，40 岁以下1 例 (占3.1%);平均年龄 (52±13)岁;原发病:慢性肾小球肾炎16 例，糖尿病肾病7 例，梗阻性肾病2 例，多囊肾病2 例，其他5 例。血肌酐470 ～1261 μmol/L，血尿素氮11.5 ～34.5 mmol/L。

1.2 诊断标准 符合下列条件诊断为与抗生素药物相关的抗生素脑病［1］:(1)符合慢性肾衰竭诊断标准并行维持性血液透析治疗;(2)既往无精神异常、癫痫病史，无头部创伤史;(3)用药期间出现一系列精神、神经症状;(4)经颅脑CT、MRI、生化检查排除水电解质紊乱、血糖异常、尿毒症脑病、病毒性脑炎或高血压脑病等其他中枢神经系统病变。

1.3 方法 回顾性分析32 例患者的临床资料，总结其抗生素使用情况、临床表现及治疗效果。

2 结果

2.1 抗生素使用情况 因合并呼吸道感染、腹腔感染、泌尿道感染、中心静脉留置导管相关性感染接受抗生素抗感染治疗，其中15 例患者根据药敏试验结果使用头孢菌素类药物，用药时间3 ～13 d，平均6.7 d。32 例患者中，抗生素为头孢菌素类者25 例，占78.1%。分别是头孢吡肟11 例，头孢他啶4 例，头孢哌酮舒巴坦4 例，头孢曲松2 例，头孢西丁3 例，头孢呋辛1 例，亚胺培南/西司他丁3 例，左氧氟沙星3 例、氧氟沙星1 例。

2.2 抗生素脑病的临床表现 32 例慢性肾衰竭患者行维持血液透析治疗，在使用抗感染药物期间出现中枢神经系统症状或精神症状:(1)出现中枢神经系统症状21 例，表现为认知和定向力障碍，出现感觉模糊、迟钝、近期记忆力障碍，并出现意识障碍如淡漠、谵妄甚至昏迷。 (2)双侧病理征5 例，其中4 例出现锥体外系症状、肌阵挛，表现肢体不自主颤动、肌张力增高等症状。(3)癫痫发作5 例，其中2 例呈单一肢体或面部肌肉抽搐发作，3 例出现癫痫大发作，呈全身肌肉抽搐。(4)精神异常8 例，表现为胡言乱语、多言或沉默、淡漠或烦躁、幻听、性格改变以及行为异常。

2.3 治疗效果 经治疗29 例患者在3 ～5 d 后症状减轻，6 ～13 d 完全消失，2 例患者因原发病加剧、出现多器官功能障碍治疗无效而死亡，1 例患者因经济困难而放弃继续治疗。

3 讨论

大多数药物完全或部分以原形或代谢产物从肾脏排泄，因而肾小球滤过率下降往往引起药动学和药效动力学的改变，并引起药物的疗效和不良反应发生变化。抗生素在治疗疾病的同时也引起不同程度的危害，导致慢性肾衰竭患者出现神经精神症状。动物实验中，β－内酰胺类抗生素对大脑有激惹性，表现为反射亢进、意识模糊、恶心、呕吐、头痛、惊厥、瘫痪、昏迷、大小便失禁、肌肉痉挛及呼吸困难等［2］。慢性肾衰竭血液透析患者出现抗生素脑病的原因包括:(1)多数抗生素药物主要经肾排泄，肾功能受损时肾小球滤过和肾小管分泌排泄药物的作用减弱，另外肾脏含有的药物代谢酶类活性下降，因而肾衰竭时抗生素的清除显著减少。(2)尿毒症患者常合并营养不良，血浆清蛋白水平低下，药物结合率下降，游离药物浓度升高，易在体内蓄积。(3)尿毒症患者血脑屏障和细胞膜通透性异常，若合并炎症状态，血脑屏障通透性可进一步增加［3］，因而脑脊液中药物浓度较普通患者增高。(4)尿毒症通过各种机制干扰正常神经递质γ －氨基丁酸(GABA)活性并减少其生成，抑制中枢神经系统GABA 作用和转运，从而导致一系列神经精神症状出现。

本组患者有以下临床特征:(1)患者终末期肾病诊断明确，维持血液透析治疗，透析较充分，不至于引起尿毒症脑病。(2)有头孢菌素等抗生素用药史，且多数按成人标准体质量的常规剂量给药，用药时间较长，该类药物主要经肾脏排泄，停用药物后并经相关治疗后症状消失，预后较好。 (3)老年人居多，占71.9%，由于老年人常存在脑动脉硬化、体质弱、营养不良、血浆蛋白水平低，从而使游离药物浓度高，这些因素均可能加重药物蓄积。 (4)临床表现多样化，轻者为兴奋、幻觉、头痛、语无伦次，重者表现为精神错乱、四肢震颤、抽搐、昏迷。

本研究显示:导致抗生素脑病的药物中，头孢菌素类占首位，这可能与头孢菌素类药物抗菌谱广、可静脉注射以及肝肾毒性小而被临床广泛使用有关，其引起的抗生素脑病国内外均有相关报道。随着耐药细菌的增多，目前很多抗生素加β －内酰胺酶抑制剂如舒巴坦、克拉维酸和肾肽酶抑制剂如西司他丁等复合制剂。这些酶抑制剂几乎完全经肾脏排泄，肾衰竭时极易引起蓄积中毒。本组有4 例使用头孢哌酮舒巴坦、3 例使用亚胺培南/西司他丁出现抗生素脑病症状，因此，选择此类复合剂型时应加以注意。慢性肾衰竭患者应用抗生素治疗时，长疗程使用抗生素或未根据患者肌酐清除率调整剂量而“大”剂量应用是导致抗生素脑病因素之一［4］。因此，在使用抗生素之前，需要对患者的症状、体征、所患肾病类型和肾功能状况以及营养状况进行评价，另外还要了解拟使用药物的药动学，对药物初始剂量和维持剂量进行相应的调整［5］，从而减少抗生素脑病的发生。各种抗生素在肾衰竭时的应用可分为3类［6］:(1)基本上不调整剂量:如利福平、青霉素G、哌拉西林等。(2)不用或尽量避免使用:包括磺胺类、头孢唑林等。(3)需调整剂量或延长给药间隙:如林可霉素、甲硝唑、氨基糖苷类、氧氟沙星及部分头孢菌素类。使用抗生素时需根据相关药物说明书调整剂量，避免使用肾脏排泄率高、易透过血－脑脊液屏障的抗生素。但值得注意的是，在透析治疗期间，药物的清除还受到透析治疗的影响，为保证抗生素浓度在血液中达到最高杀菌浓度，除了根据肾功能状况调整抗生素剂量外，还需要结合透析的清除量对剂量进行调整或补充［5］。

慢性肾衰竭患者在抗生素使用过程中出现中枢神经症状的不良反应易误诊为尿毒症脑病、脑血管病或精神疾病［6－7］。尤其是老年患者更要警惕，在临床实践中，对于肾衰竭患者，不明原因出现神经、精神症状，一定要注意监测血肌酐、尿素氮、电解质、血糖及颅脑CT 检查，除排除脑部器质性疾病外，尚需要注意抗生素脑病的发生，及时停药或调整相关药物剂量，并加强血液透析治疗，必要时对症治疗，否则易引起严重不良后果。

总之，在慢性肾衰竭患者尤其终末期肾衰竭患者，在需要应用抗生素治疗时应根据药物排泄途径和肾功能减退程度调整抗生素剂量及使用频率，同时在治疗过程中密切监测病情，避免出现抗生素脑病及其他不良后果。出现神经精神症状时作相关检查、分析，及早诊断，一旦诊断为抗生素脑病，需要停用相关抗生素并给予对症治疗，采取各种血液净化方式联合治疗。

1 马雁，沈皓． 头孢吡肟致尿毒症维持性血液透析患者抗生素脑病的临床分析［J］． 临床内科杂志，2012，29 (9):612 －613．

2 杨敏，蒋红樱，何振坤，等． β－内酰胺类抗生素诱发尿毒症患者脑病32 例临床分析［J］． 国外医药:抗生素分册，2012，33(5):210 －211．

3 刘世华． 尿毒症患者头孢菌素脑病7 例临床分析［J］． 中国血液净化，2011，10 (11):638．

4 谢玉贤． 头孢类抗生素引发尿毒症患者抽搐22 例临床分析［J］．临床肾脏病杂志，2011，11 (9):420．

5 左力，王梅． 慢性肾衰竭时的抗生素调整［J］． 临床内科杂志，2003，20 (4):177 －178．

6 中华医学会． 临床诊疗指南肾脏病学分册［M］． 北京:人民卫生出版社，2011:293．

7 李春国，周飞． 血液透析联合血液灌流治疗尿毒症患者抗生素脑病的临床分析［J］． 实用心脑肺血管病杂志，2011，19 (8):1330 －1331．