尼古丁长效作用及其受体快速脱敏的综述

史文杰 何璐璐 姜道明 杨宝慧 秦文会

（长沙医学院 湖南 长沙 410219）

前言

吸烟已经成为继癌症后又一杀手，严重威胁着人们的健康。多年以来，我国科学家和药物学家对于控制烟瘾的研究作出了巨大的贡献，研究也取得了一定的成效。研究人员在研究过程中一直被这个问题困扰着：为什么尼古丁产生的愉快反应能持续较长时间，而烟碱型乙酰胆碱受体的脱敏却非常迅速？本文通过分析、总结现今最前沿的研究进展（从尼古丁作用成瘾机理到乙酰胆碱的释放及其受体的脱敏）在此基础上作出一定推论，包括“尼古丁双路作用假说”、“钙离子循环调控机制”、以及“门卫药物”的提出等。希望能够更深入的探讨到科学的精髓。

1 尼古丁成瘾机理

烟草中的尼古丁为什么易使人成瘾？

（1）传统观点：在师建国《成瘾，21世纪的流行病》一书中提出了内稳态理论和受体理论。内稳态理论认为，长期适应导致机体对尼古丁的需求增加，并产生内生性适应反应以保持内稳态的平衡［1］。受体理论认为，长期给予尼古丁就会导致尼古丁受体减少。受体减少就会使得作用的多巴胺能神经元释放的神经递质多巴胺减少，以致多巴胺的量不能满足脑内正常需求，于是需要更多的尼古丁才能达到原来的效果。

（2）现在普遍的观点：根据NIDA新近的研究显示尼古丁除了可以直接刺激脑奖赏系统外，还通过改变两类神经元输入信号之间的平衡间接地刺激该系统，来调节奖赏系统活动［2］。这种附加的刺激使吸烟带来的愉快持久并增强。尼古丁作用于脑奖赏系统核心神经元上，在这些神经元上有益的行为（如口渴时饮水）将获得奖赏并加以强化。这些奖赏系统神经元称作多巴胺能神经元，位于脑腹侧被盖区（VTA），可在脑伏隔核（NAc）附近释放神经递质多巴胺（DA）。尼古丁作用于这些神经元时可使其活动增加，导致多巴胺在NAc周围增多，从而使人感到愉悦并为之形成癖好。这种愉快感和癖好的形成驱动成瘾过程，这是共知的尼古丁成瘾机理。此外尼古丁被人体吸收后还会激活胆碱能神经元释放乙酰胆碱，乙酰胆碱也可刺激多巴胺能神经元，使其释放多巴胺［3］。多巴胺是一种儿茶酚胺类物质，能够引起愉快感和幸福感。而根据Wise和Bozarth为代表提出的“神经刺激”学说则可以认为追求愉快感和幸福感的奖赏效应也可能成为成瘾的主要因素。

2 乙酰胆碱受体的快速脱敏

脱敏即对冗长反复的刺激反应逐渐下降。2000年郑煜芳等通过单通道水平检测研究发现脱敏实际上是从关闭状态转变为开启的通道数量比例下降［4］。N型乙酰胆碱受体通道的脱敏表现为通道开放概率的衰减，而通道开放时间和开放电流的变化不大，提示脱敏是全或无的。当［Ca2＋］＝12.0mmol／L时，脱敏50%约用时11.5分钟；［Ca2＋］＝0mmol／L时，脱敏50%约用时1.8分钟.证明在钙离子浓度较低的情况下，N型乙酰胆碱受体通道的脱敏较快，而钙离子浓度较高时，通道脱敏较慢，提示钙离子对通道从脱敏态到静息态的恢复有促进作用。我们可以认为在尼古丁作用乙酰胆碱受体后，钙离子通道被磷酸化后激活，钙离子“习惯性”内流。由于钙离子通道的激活和失活的速度比较慢，这样钙离子的快速内流，这就导致神经细胞外钙离子浓度暂时性处于较低水平，进而导致脱敏速度的加快。此外当受体被cAMP蛋白激酶、蛋白激酶C或酪氨酸激酶磷酸化时，受体的脱敏也会增加。

3 钙离子循环调控机制

钙离子循环调控机制我们知道多巴胺的D2受体具有抑制腺苷酸环化酶（AC），降低环磷腺苷（cAMP）、激活受体门控性K＋电流发生超极化的作用。而AC可使胞内cAMP生产增多，继而激活蛋白激酶A（PKA），PKA能磷酸化位于神经外膜的电压依赖性钙通道，电压依赖性钙通道磷酸化被激活后，能引起钙离子浓度的升高。因此我们可以假想：当尼古丁作用于多巴胺能神经元时，引起神经末梢兴奋，接头前膜发生去极化，电压门控性钙离子通道开放，钙调蛋白分子（CaM）的羧基端小叶（C－lobe）感应到局域的钙离子振荡，通过利用一种“慢CaM”机制选择产生自身钙离子信号，使得钙离子内流。突出囊泡与接头前膜融合并释放神经递质多巴胺，多巴胺作用于多巴胺受体D2，D2受体通过Gi（抑制性G蛋白）作用抑制AC，使得细胞内第二信使cAMP减少，同时也激活了受体门控性K＋电流发生超极化，抑制了电压门控性钙离子电流。电压门控性钙离子电流的减少，使得神经末梢兴奋性降低，接头前膜去极化程度减小，进而导致神经末梢释放的多巴胺减少。那么与多巴胺结合的D2受体数目就会减少，这样Gi作用受到抑制，AC和cAMP水平适当增加，受体门控性K＋电流受到适当抑制（超极化减弱），电压门控性钙离子电流则适当上升。如此又回到钙离子水平上升的情况（但是钙离子浓度略低于开始上升的水平）。如此循环下去，直到钙离子回到正常水平后恢复静息电位。

4 新型戒烟药物的前景展望

药物戒烟始终是各种戒烟最有效地方式。目前常见的药物戒烟法就是尼古丁戒烟法。这类药物主要包括有尼古丁透皮贴剂、尼古丁膏、尼古丁糖、尼古丁鼻喷雾剂以及安非他酮缓释剂等［5］。然而我们可以从阻断吸烟时快感来源的角度出发。准确的说也就是在尼古丁作用于胆碱能受体和多巴胺能受体前，我们可以利用一种“门卫药物（竞争性抑制剂）”来竞争尼古丁在胆碱能和多巴胺能的受体。具体阐述为：当患者服用“门卫药物”后，药物通过血脑屏障，驻留在胆碱能和多巴胺能神经元上，充当“门卫”角色。当尼古丁分子进入血脑屏障后，感受到尼古丁浓度变化的“门卫药物”被激活通过某种机制瞬时降低钙离子浓度［6］。在尼古丁到达之前使受体脱敏完全并在相当长的时间内使受体保持完全脱敏状态。这样尼古丁即使进入机体也不能发挥作用了。而我们只要测出门卫药物的半衰期，定期给患者用药就可以让他们摆脱烟瘾的困扰

5 总结

纵观全文，本文从尼古丁成瘾机理、“钙离子循环调控”假说、乙酰胆碱受体的快速脱敏以及“门卫药物”的提出这五个方面介绍了尼古丁是如何使人成瘾的，并通过“钙离子循环调控”假说和“尼古丁双路作用”假说解释了为什么尼古丁能引起的较长时间的愉快反应而烟碱型乙酰胆碱受体的脱敏确是非常快速的。文章最后通过对现今临床戒烟药物作用机理的总结和介绍，提出了“门卫药物”这一概念。虽然文章对于尼古丁及其受体的作用机理做了大概的叙述，也作出了一定假想，但是由于其中部分参与物质的功能十分复杂，因此我们也只是提及了皮毛而已。对于更深入的了解，还有待进一步的科学研究。

［1］师建国 .成瘾21世纪的流行病［M］.科学出版社，2004.1

［2］曹家琪，连智，刘志民“尼古丁对脑奖赏系统的多重作用使人成瘾”［J］.中国药物依赖性杂志.2004年第02期108页

［3］库宝善.神经精神药理学［M］.北京大学医学出版社，2004

［4］郑煜芳、江波、吕义晟等钙离子对乙酰胆碱受体通道脱敏的影响.生物物理学报.2000年01期59－65页

［5］朱大年.生理学.第七版.人民卫生出版社［M］.2011

［6］Joachim Krebs.生死攸关的钙离子［M］.科学出版社，2008