食管胃交界腺癌的研究进展

陈 平 综述 陈晓宇 审校

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所(200001)

近半个世纪以来，全球范围内非贲门胃癌的发病率逐渐下降，而食管胃交界腺癌(adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG)的发病率呈明显上升趋势［1］，尤以西方国家为著，引起较多学者关注。一项日本的研究［2］显示，1962～2005年间日本地区AEG发病率逐年升高，与美国相似。然而一项韩国的研究［3］显示，韩国地区未观察到AEG发病率显著升高的情况。我国有关AEG发病率的报道较少，研究多限于贲门癌。AEG对化疗敏感性欠佳，预后差，5年生存率为14% ～22%［4，5］，早期诊断和治疗对改善预后具有重要意义。本文就AEG的最新研究进展作一综述。

一、概念和分类

AEG是指发生于食管和胃交界区域的腺癌，包括食管远端腺癌和贲门癌。解剖学上贲门位于下食管括约肌下缘，距门齿40～45 cm，为食管与胃的分界线;组织学上以食管鳞状上皮与胃柱状上皮交界处的齿状线(Z线)作为分界线。Z线的位置并不与食管胃交界处绝对一致，如Barrett’s食管(Barrett’s esophagus，BE)鳞-柱状上皮交界可上移，原发于该处的肿瘤常浸润食管下段和贲门下方近端胃，使食管远端腺癌、贲门癌分类不清。部分学者认为，近年来贲门部腺癌的发病率上升可能是由于对食管远端和贲门部腺癌的理解和分类欠缺所致，而非真正意义上的发病率增高［6］。对AEG合理分类是流行病学研究、手术以及治疗方案选择的前提。

目前AEG的分类主要有Siewert分类和WHO分类两种，两种方法均为解剖学分类，尚无基于病因学、分子生物学的分类方法。Siewert分类作为外科手术方式选择的依据已逐渐被临床认可。Siewert分为3型:Ⅰ型为食管远端腺癌，肿瘤中心位于食管胃交界(esophagogastric junction，EGJ)线以上1～5 cm;Ⅱ型为贲门癌，肿瘤中心位于EGJ线以上1 cm至以下2 cm;Ⅲ型为贲门下胃癌，肿瘤中心位于EGJ线以下2～5 cm。肿瘤中心位于EGJ线以上或以下5 cm分别定义为食管癌和胃非贲门腺癌［7］。

2010年消化系统肿瘤WHO分类系基于欧美EGJ的定义对AEG进行分类:肿瘤横跨EGJ线，且在EGJ线以上或以下5 cm内(包括5 cm)的腺癌为AEG;肿瘤完全位于EGJ线以上＞5 cm的腺癌为食管起源;肿瘤完全位于EGJ线以下＞5 cm的腺癌为胃起源，对胃起源的腺癌不赞成应用“贲门癌”一词，而采用“近端胃癌”［8］。因此，AEG可能起源于远端食管，向下生长穿过EGJ到达近端胃，或起源于近端胃，向上生长穿过EGJ到达远端食管。

AEG与食管下段在BE基础上发生的腺癌在流行病学、临床肿瘤学、组织病理学、分子病理学等方面相似。部分学者认为 AEG与 BE腺癌是同一类型的腺癌［9，10］。2010年UICC/AJCC肿瘤分期指南［10］进一步在肿瘤中心位置是否涉及EGJ的基础上对近端胃癌分类进行简化，指出若肿瘤中心在胸腔下段食管或在胃近端距EGJ线≤5 cm且扩散至EGJ或食管远端则为食管腺癌;若肿瘤中心在胃部距EGJ线＞5 cm或距EGJ线≤5 cm但未扩散至EGJ或食管远端则为胃腺癌。该指南将贲门癌从胃癌章节移至食管癌章节中，建议病理医师、临床医师按食管腺癌的规定对贲门癌进行分期和治疗。目前，这一分类仍面临一些挑战。有学者对中美两国AEG研究进行比较分析，结果显示该病在两国的流行病学、病理学、癌前病变以及预后等方面均存在一定差异［11］。按照UICC/AJCC指南分析我国AEG患者，发现其TNM分期与患者预后不一致，提示该分类不适用于国人。亦有国外学者用食管癌或胃癌分期对AEGⅡ、Ⅲ型进行分析，发现对于贲门癌，两个分期标准均不完全适用［12］。

二、流行病学

从19世纪70年代起，美国AEG的发病率明显升高，伴明显的种族和性别差异，中年白种人发病率高，黑种人发病率不及白种人的1/3［13］。同时，加拿大、瑞典、英国以及许多欧洲国家报道该病发病率明显增高［14］。美国一项研究［13］显示，1973～1992年间AEG的发病率增加2.5倍，近20年则保持稳定状态。近年，我国亦有研究［15］显示，2000～2009年间Ⅰ型AEG发病率逐渐升高，而Ⅱ、Ⅲ型AEG发病率随时间变化呈波动趋势。

三、危险因素

胃食管反流病(GERD)、吸烟和肥胖是AEG的主要致病因素。研究［13，15］表明，AEG发病率升高与反流性食管炎(RE)呈明显正相关，且与反流频率和严重程度有关。非甾体消炎药(NASIDs)可降低AEG发病率，硝酸甘油、钙通道阻滞剂、抗胆碱药、β-肾上腺素能受体激动剂等能舒张下食管括约肌，导致胃食管反流，从而增加AEG的发生风险。研究［16］显示幽门螺杆菌(Hp)感染可降低AEG的发病率，但具体机制尚未明了。由于AEG的男女患病率差异显著，亦有学者推测生殖和性激素等相关因素对疾病的发生具有潜在作用［13］。

四、发病机制

AEG的发生可能有两条通路。①BE通路(在BE基础上发生腺癌):GERD导致食管炎，在此基础上经柱状上皮化生演变为BE，进一步经异型增生发展为食管远端腺癌。②胃通路(近端胃发生腺癌):大部分在慢性萎缩性胃炎的基础上由异型增生导致。此外，关于AEG的发生是否存在一个独立的交界区通路尚有争议。

BE是食管腺癌和AEG的癌前病变，约60%的食管腺癌与BE有关。西方国家食管腺癌的患者数量已超过食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cancer，ESC)［11］。我国 BE和食管腺癌不常见。食管远端腺癌仅占所有远端食管癌的1%，且AEG肿瘤中心主要位于近端胃［17］。大多数中国患者的BE为短段或超短段，即纵向长度＜3 cm，恶变可能性低。65%以上胃近端肿瘤患者的食管远端黏膜发生柱状上皮化生，绝大多数长度＜1 cm，常由慢性胃炎和Hp感染所致［11］。中国地区近年来食管腺癌发病率平稳，未见明显改变，香港地区甚至呈现下降趋势，内地以ESC为主。Horii等［18］对BE相关AEG和非BE相关AEG患者进行Hp感染和胃泌素检测，结果显示AEG中高胃酸所致的BE相关腺癌和低胃酸相关的胃癌可能混合存在。组织学上EGJ有两种不同类型的癌前病变:①腺瘤型，与胃肠道其他部位的管状腺瘤相似，可表达肠型黏蛋白如MUC2以及CDX2和绒毛蛋白;②小凹形异型增生，表现为绒毛状结构，伴较多嗜酸性极化细胞，可表达小凹型黏蛋白如 MUC5［19］。此外，研究［20］发现Ⅰ、Ⅱ型AEG的免疫组化和分子生物学标记表达不同，说明两者的发生有不同病理机制参与。上述研究证实AEG的形成过程存在两条通路。

AEG的发生涉及多种基因、蛋白质的变化。p53、p16等抑癌基因改变是化生-异型增生-腺癌演变过程中的早期事件，其后出现细胞周期调控因子、生长因子及其受体的变化。此外，研究［21，22］发现 AEG 常出现染色体 1q32、7q21、8p23 扩增以及14q31-32缺失。

五、治疗方法

AEG对放疗、化疗的敏感性较差，以手术治疗为主。以Siewert分类为基础的外科手术联合区域淋巴结切除术是主要治疗方法，应根据AEG的类型采取不同的手术入路和方式。最近一项回顾性研究［23］发现，与仅进行外科切除术相比，未出现转移灶的AEG患者于手术前(后)接受化疗和(或)放疗均可改善患者预后，且术前行放疗联合化疗较仅行化疗效果显著。

新辅助疗法是治疗AEG的重要手段，常用的有放疗联合5-氟尿嘧啶(5-Fu)为基础的化疗、12 d诱导放疗联合顺铂和5-Fu化疗、以铂类为基础的化疗方案等。Ge等［24］对以5-Fu为基础的新辅助疗法治疗胃癌和AEG的有效性行meta分析，发现新辅助治疗可提高患者总体生存率、降低肿瘤分期和改善R0切除率，同时发现与亚洲国家患者相比，新辅助治疗对西方国家患者的疗效更为显著。目前，对肿瘤体积较大的AEG患者建议选择辅助治疗，新辅助治疗推荐用于以食管为主的AEG患者。

Her2原癌基因位于染色体17q21，编码相对分子质量为185 kDa(1 Da=0.9921 u)的跨膜酪氨酸激酶受体 Her2，是表皮生长因子受体超家族成员。Her2与配体结合后形成二聚体，通过MAPK和PI3K通路调节细胞内信号转导。20%以上的胃癌和30%以上的AEG(主要是肠型腺癌)存在Her2过表达且预后较差［25］。曲妥珠单抗是Her2阳性AEG有效的新型靶向治疗药物，可诱导抗体依赖的细胞毒性，有效延长患者的生存期和无病间隔期［26］。Her2阳性程度越强，接受靶向治疗后的平均生存期越长。拉帕替尼也是Her2阳性肿瘤的靶向治疗药物，其作用靶点为人类表皮生长因子受体(EGFR)和Her2，可抑制两者的酪氨酸激酶结构域，引起细胞凋亡和增殖抑制。Wainberg等［27］的研究发现，拉帕替尼单独或与曲妥珠单抗联合用药对治疗存在Her2扩增的上消化道癌症有显著疗效，然而该药处于临床试验阶段，其对Her2阳性AEG的疗效有待观察。

EGFR基因位于染色体7q11-13，编码相对分子质量为179 kDa的酪氨酸蛋白激酶膜蛋白，与表皮生长因子(EGF)或转化生长因子(TGF)-α等配体结合后激活细胞内酪氨酸激酶活动域，从而激活下游生物信号转导通路，调节细胞增殖。EGFR扩增和过表达主要发生于贲门型AEG［20］。吉非替尼是EGFR抑制剂。研究［28］证明只有EGFR-TK突变的肿瘤细胞对吉非替尼有良好的应答。AEG发生EGFR突变较罕见，特别是与吉非替尼相关的突变如L858R或delE746-A750，提示以吉非替尼为基础的靶向治疗不适用于AEG。西妥昔单抗和帕尼单抗也是抗EGFR的单克隆抗体，然而帕尼单抗抗EGFR靶向治疗晚期食管胃肿瘤的临床试验显示，接受该方案患者的中位生存期较仅行化疗方案更短，西妥昔单抗与其他化疗药物联合使用时易诱发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)［29］，故目前尚缺乏抗EGFR靶向治疗AEG的相关证据。

血管内皮生长因子(VEGF)通过与VEGF受体相互作用参与肿瘤血管生成。贝伐单抗是人源化的抗VEGF单克隆抗体，与其他化疗方案联合应用治疗食管癌、AEG以及胃癌可延长患者的中位生存期，但疗效具有地域性差异，具体机制尚未明了［29］。此外，近期研究［30］显示，贲门癌患者存在SIRT1过表达，可促进肿瘤细胞生长和增殖，与p53有负反馈作用，并与淋巴结转移、TNM分期以及预后相关，提示SIRT1有望作为AEG基因治疗的靶点。

六、结语

我国AEG以近端胃癌(贲门癌)居多，西方国家以食管远端腺癌多见，因而东西方国家AEG的分期、诊断、处理以及预后有一定差异。近半个世纪以来，AEG的发病率明显升高，预后较差，引起较多学者关注。然而，目前尚无明确统一的分类标准适用于外科手术、内镜处理、放化疗方案的选择以及流行病学研究。总的来说，东西方国家对AEG的研究结果存在争议，其病因、临床病理特点、生物学行为、分子生物学特点以及治疗方法等仍有待进一步研究，从而为临床治疗提供理论基础。

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