对高致残率高死亡率中毒的职业防护—《职业性急性百草枯中毒的诊断》标准解读

杜旭芹 宋玉果

首都医科大学附属北京朝阳医院

百草枯作为一种广谱、高效、对环境污染小的有机杂环类除草剂，广泛应用于全球140多个国家的农业生产中[1]。在生产、使用、运输等过程中接触百草枯的人员，若操作正规，使用规范，一般不会引起严重的全身性中毒。但百草枯对作业工人的皮肤黏膜及眼部等造成局部损伤的案例并非少见。调查显示，包括严重的化学性灼伤、皮炎、眼部损伤、鼻粘膜出血、指甲的改变等局部损伤的比例高达50%[2]。由百草枯引起的职业性损伤与中毒引起了人们的高度重视，中毒病例的临床治疗也成为突出的难题[3]。

虽国内外对该病的发病机制、临床诊疗已有较深入的研究，尤其在临床诊治工作方面积累了相当丰富的资料和经验，但目前国内外尚无本病的诊断标准。

2009年8月经国家卫生计生委批准，首都医科大学附属北京朝阳医院、山东省淄博职业病防治研究院、中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所、中国军事医学科学院附属307医院、青岛大学医学院附属中心医院共同组成课题协作组。本着与《职业性急性化学物中毒诊断标准（总则）》（GBZ 71）相衔接和适合临床实际应用的原则，在收集、整理和阅读自1980年以来的国内外有关文献后，详细分析和总结国内外关于百草枯中毒病例报道的研究，综述了近年来相关方面的研究概况，课题协作组于2011年6月起草了标准征求意见稿，并在多次召开专家讨论会和反复征求标委会专家意见的基础上起草制定了《职业性急性百草枯中毒诊断》（GBZ 246-2013）。本标准已于2013年2月7日颁布，并将于2013年8月1日起正式实施。以下就对标准的内容作一简单介绍，以促进标准更好的贯彻落实。

标准的适用范围

本标准规定了职业性急性百草枯中毒的诊断原则、诊断分级及处理原则，适用于职业性急性百草枯中毒的诊断及处理。

职业病诊断机构应严格按照此标准对接触百草枯并出现损伤的作业工人进行诊断和分级，并根据本标准的处理原则结合本单位的具体医疗条件对患者进行救治处理。

职业性中毒国内外发病情况调查

有关职业性百草枯暴露对人体全身系统性毒性并致死亡病例自上世纪80年代国外即有报道[4]。国内外报道职业性急性百草枯中毒病例多为散发病例，课题组收集的病例也呈现散发的特点。但也有疑似多人同时中毒事故报道。如曾有报道，15例职业百草枯接触工人，8例因消化道，3例因皮肤暴露，2例原因不明导致严重全身性症状[5]。近年来，随着百草枯在农业生产中的广泛应用，中毒病例的发生呈现增加的趋势。

课题组通过收集1990～2009年期间发表的涉及百草枯中毒文献375篇进行统计发现：中毒总人数6 281人，其中男性2 232人（35.5%），女性3 780人（65.5%），死亡3 200人，死亡率50.95%；中毒年龄在2～85岁，以青壮年为主；经消化道生活性中毒6 217例（98.98%），包括自杀服毒6 122例，误服95例；职业性中毒63例（1.00%），其他（皮下注射）1例；生活性自杀中毒以青壮年女性为主，而职业性中毒以男性为主，这与农业生产过程中男性占主导地位相符合[6]；在63人职业性中毒病例，经皮肤黏膜吸收中毒43例，呼吸道中毒14例，另6例在喷洒过程中有皮肤、呼吸道及眼睛污染接触。

上述情况说明在我国百草枯的危害仍然十分严重，无论是生活性中毒，还是职业性中毒，都应当引起我们的高度重视和深入的探究对策。

关于潜伏期

百草枯作为迟发性肺脏及其全身毒性化合物，其中毒具有一定的潜伏期。急性百草枯中毒后的发病时间与接触方式、浓度、剂量、暴露时间及机体状态等多因素有关。高浓度、大剂量百草枯暴露可引起人体局部和全身中毒快速发生，潜伏期可数小时不等；而低浓度、低剂量的百草枯进入人体，患者可在接触后数日出现症状。总结来说，经消化道摄入中毒潜伏期短，可在数小时后发病；而经皮肤黏膜暴露接触时，中毒的潜伏期相对较长，可达数日。

百草枯的潜伏期在临床诊治救护中具有重要的意义，成为救治的重要“时间窗”。鉴于百草枯中毒相对较长的潜伏期，同时考虑到标准的可操作性，所以本标准建议“对中毒病例治疗观察应不少于2周”。

关于临床特点

急性百草枯中毒的临床表现与百草枯进入人体的剂量密切相关，并与该毒物进入人体的方式有关，如经皮肤黏膜吸收引起的中毒，临床症状相对较轻，预后较好，而消化道吸收中毒，病情凶险，死亡率高。患者早期可以无任何症状或者仅轻微的局部刺激症状等为主要表现，而经过数小时至数天的潜伏期后，病情可突然加重，出现不同程度的肺脏、肝脏、肾脏、心脏损伤等临床表现，甚至死亡。临床特点为以皮肤黏膜的局部损伤呈现浓度依赖性，全身系统毒性损伤为剂量依赖性，且全身系统毒性表现为以肺损伤为主的全身多脏器损伤。课题组对收集的6 281例百草枯中毒的病例统计发现，发生频率较高的部位及器官依次为：口腔消化道、呼吸系统、肾脏、肝脏、心脏、神经、血液、皮肤症状等，部分病人合并呼吸道感染及其他并发症。

经皮肤黏膜中毒病例的临床特点

百草枯，特别是母液，对皮肤黏膜有较强的刺激作用，几分钟到数小时内可见皮损发生，包括皮肤红斑、水泡、溃疡、皮肤坏死缺损等，并可有指甲受损、脱落。而一旦皮损发生则促进百草枯经皮吸收而引起全身性毒性。皮肤和百草枯原液接触可致严重的全身性毒性损伤，经皮肤黏膜引起的全身性毒性与经消化道中毒症状类似，表现为以肺损伤为主的全身多脏器损伤。有报道：一46岁男性因分装百草枯污染会阴部，未予及时清洗，百草枯经阴囊吸收，尿百草枯检测阳性，10天后出现肾脏功能不全，15天后出现呼吸衰竭死亡[7]。而大鼠实验反复皮肤百草枯溶液涂抹可致与口服类似的毒性症状。另有报道使用百草枯涂抹不完整皮肤（银屑病）而致百草枯中毒，发生呼吸衰竭死亡[8]。单次大鼠皮肤急性涂抹，可致骨髓细胞的基因和细胞毒性[9]。

从课题组收集的病例资料及相关报道显示，职业性百草枯中毒多为农民或工人在生产、使用过程中意外发生，其潜伏期在数分钟到数天不等，百草枯直接污染皮肤黏膜，引起皮肤黏膜灼伤，致皮肤黏膜、肺脏、肝脏、肾脏等多器官损伤，严重者出现呼吸衰竭或多脏器衰竭而死亡。

经消化道急性百草枯中毒的临床特点

由消化道引起百草枯中毒临床特点已有众多的报道，表现为口腔及其消化道的刺激腐蚀症状和以肺损伤为主的全身多系统、多脏器的损伤。口服百草枯后可产生口腔、咽喉和食道的化学性灼伤，引起灼痛感，出现恶心、呕吐、腹泻及血便等各种消化道刺激症状。但临床上研究发现，消化道的腐蚀损伤与中毒患者的肝脏、肾脏损伤程度以及死亡预后无明显相关性[10]。

呼吸系统是百草枯中毒的主要靶器官之一。患者可表现为胸闷、憋气、呼吸困难、氧分压、血氧饱和度下降。百草枯中毒的X线胸片无特异性，中毒早期（≤7d）表现为肺纹理增多、模糊，线、条状影或者点、片状毛玻璃样改变，肺实变，也可无明显异常；1～2周出现肺实变及肺纤维化，肺实变等。而严重中毒，数小时内可见急性肺水肿，发生急性呼吸窘迫综合征、急性呼吸衰竭而死亡。

其他途径引起的百草枯中毒临床特点

呼吸道

由于百草枯成品内含恶臭剂，吸入百草枯雾滴可引起恶心、头痛，同时小雾滴停留在上呼吸道可引起相应的刺激症状。如前所述，有报道百草枯经呼吸道致人体多脏器损伤[11]，但该毒性为百草枯自身毒性作用，抑或其中添加恶臭剂等引起的刺激反应，抑或混合作用，有待进一步探究。

眼睛

浓百草枯可致眼部明显的刺激，如果治疗不及时，可致角膜、结膜严重损伤，角膜水肿可持续3～4周，同时伴有暂时性的视物模糊，如继发性感染则可致角膜溃疡、疤痕形成，甚至虹膜病变。如及时治疗，一般可痊愈，但很缓慢[12]。

关于诊断和分级原则

诊断

百草枯中毒患者在接触百草枯后可表现为不同程度的呼吸系统损害，可伴有黏膜刺激症状或者肝、肾、心脏等脏器损害。但由于临床表现缺乏特异性，故本病的诊断需根据接触情况、临床表现、结合现场调查，综合分析做出诊断。

分级原则

课题组在制定该标准规范时，选择了百草枯的主要靶器官肺脏、肝脏、肾脏损伤情况作为分级指标，同时考虑其可能的多脏器损伤而将后者纳入重度的诊断指标。所以，该标准的诊断分级，依据了收集的职业性急性百草枯中毒临床病例资料分析和参考了生活性急性百草枯中毒病例资料的临床分析而进行诊断分级原则制定的。

百草枯对皮肤黏膜和眼睛具有较强的刺激腐蚀作用，可引起皮肤黏膜、眼睛等严重损伤，严重者可表现为皮肤损伤、破溃，眼睛结膜、角膜等损伤，百草枯对皮肤黏膜、眼睛等损害的诊断分级参见GBZ 20、GBZ 51和GBZ 54。急性百草枯中毒引起的急性中毒性肝病、急性中毒性肾病或多脏器功能损伤的诊断和诊断分级，可分别参见GBZ 59、 GBZ 77和GBZ 79。

关于血液、尿液中百草枯浓度的检测

对于血液、尿液中百草枯的检测方法目前有气相色谱法、气质联用法、液相色谱法、毛细管电泳质谱联用法和液相色谱质谱联用法等。高效液相色谱-质谱联用对百草枯分析检测，相关方法分离度好、灵敏度高、准确、快速，同时适于多种化合物的分离和检测。本标准采用高效液相色谱-质谱联用作为百草枯接触者全血中百草枯浓度的测定方法。

全血中百草枯的高效液相色谱-质谱联用测定方法，是近几年发展起来的新型分离检测方法，检测结果准确可靠、重复性好、技术含量高，不足之处为设备昂贵，不易推广。目前百草枯的检测药典和其他标准中尚未见该方法的标准规范。该方法为参考相关文献并结合课题组协作单位（首都医科大学附属北京朝阳医院、军事医学科学院附属解放军307医院）现有的设备条件建立了完善的方法体系[13]，主要体现该技术方法的“分离度好、灵敏度高、准确、快速”的特点。

有关“尿百草枯碳酸氢钠-联二亚硫酸钠定性测定”，虽然该方法试剂易得、操作简单，但其存在特异性较低、部分样品具有假阳性等不足，且检测受到室温等多因素的影响，故仅作为百草枯的定性检测。同时，考虑到我国许多医疗机构尚不具备高效液相色谱-质谱联用检测百草枯的条件，而又要便于百草枯中毒诊断工作的开展。所以，将该方法一并列入该标准的附录，与高效液相色谱-质谱联用法相互补充。

关于急性百草枯中毒的治疗

百草枯中毒后缺乏特效的解毒剂和治疗办法，尽管多年来国内外学者作了大量的有益探索，如：抗氧化损伤药物治疗、糖皮质激素和免疫抑制类药物治疗等，但总体上效果不能令人满意[1]。百草枯中毒治疗关键在于尽快彻底清除毒物，减少其体内的吸收。百草枯皮肤污染时，应立即予以大量清水清洗，清除污染衣物，并注意有无皮肤损伤。经消化道中毒者应尽快给予洗胃、导泻、应用吸附剂漂白土或活性炭。

血液净化治疗对血中百草枯有较明确的清除作用，目前已广泛应用于急性百草枯中毒的临床治疗，这包括：血液透析，血液灌流，持续动静脉滤过治疗等。特别是血液灌流，在血中百草枯浓度低于0.2mg/L时仍有清除作用，但其对百草枯中毒预后仍有不同的看法。Hampson研究认为，只有在患者体内百草枯浓度处于临界水平时，及时进行血液净化治疗才可能有效，如果患者血中百草枯浓度超过3mg/L，无论已服毒多长时间，何时进行血液净化治疗，也无论是单次或重复进行，均不能改变患者的预后[14]。国内的研究也有相似结果，认为根据生存曲线预后很差的患者，血液净化治疗虽能延长生命，但不能根本改变患者预后[15]。这可能是由于在血液净化前百草枯血浆浓度即达峰值，致死量的百草枯已进入肺脏及其他重要器官组织。一旦进入人体储存，循环中只占总量的少部分存在，所以很难通过血液净化而被清除体外。

但临床仍有不少应用血液净化治疗成功救治百草枯中毒的报道，甚至是严重中毒患者。临床经验中也体会到早期（建议在6h内[15]）反复血液净化可挽救部分患者生命。因此，对于急性百草枯中毒病人，不应轻易放弃血液净化这一有效手段，关于应用时机、方法及选择对象，有待更多临床研究完善。

职业性百草枯中毒的防护

在职业生产活动中接触高浓度的百草枯后，应立即使用大量清水或肥皂水清洗皮肤。若溅如眼内，立即使用清水清洗不少于15～20min，若衣物有污染，应当尽快更换并进行局部冲洗。企业应对工人加强百草枯毒性的宣传，强化职业卫生安全教育、管理及培训，定期对接触百草枯工人进行体检等。

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