小动物SPECT/CT的应用进展*

马 超 王荣福*

在临床前期与基础生物医学研究中，动物PET或PET/CT作为生物分子影像的重要研究平台发挥了重要作用[1]。近年来，小动物SPECT/CT发挥着越来越大的作用。小动物SPECT/CT已经被广泛应用于核医学、肿瘤学、神经生物学、心血管学、骨科学、干细胞研究、药理学及放射药物学等领域[2]。SPECT/CT采用不依赖回旋加速器的长半衰期核素标记的示踪剂进行在体显像，不仅融合了SPECT反映活体代谢的高灵敏度和CT显示生理组织及精细解剖结构的高分辨率的优势，而且其放射性示踪剂研究成本低，更易获得。在使用SPECT/CT进行小动物活体成像时，不仅能够提供组织器官分子水平的功能信息、呈现细胞的代谢和信号传递等细胞微观活动，而且能将目标组织器官进行准确定位，提供精细解剖结构。小动物SPECT/CT集合了双模态成像的优势，能够为基础研究提供丰富的信息。

实验用放射性药物不断的涌现，不仅为临床应用提供了很多潜在的选择，也为多种临床疾病的诊断提供了新的方向。在分子医学发展阶段，将会更多地从基因分子水平阐述疾病的发生、发展，通过构建相关疾病的动物模型用于模拟人疾病的病理生理代谢过程，使用高精度小动物分子成像设备研究疾病。小动物SPECT/CT以其无创性、实时性以及定量研究的特点在药物研发、心脏病学、神经学和肿瘤学研究中得到广泛应用[3]。相比传统的成像方式，小动物SPECT/CT不仅可减少动物的使用量，并可保证在活体状态下观察模拟疾病的生物学行为，减少因有创操作或者处死动物带来失真的实验结果。

随着科学技术的发展，关键零部件以及工程学算法的不断优化，小动物SPECT/CT灵敏度、分辨率也将进一步提高[4-5]，提供的图像和信息也将更加精细[6-7]。在SPECT系统研究中，带有2种或2种以上的核素多光子SPECT系统，理论上可有更高的分辨率，可同时进行多种生理功能的研究以及与SPECT相关放射性药物的研发。一旦成功地集成了多模态成像技术的优势，小动物SPECT/CT分子成像的应用前景将会十分广阔。

1 小动物SPECT/CT的优势

PET/CT的出现开创了一个新的医学影像时代，作为目前最先进的分子影像设备，PET/CT广泛应用于临床疾病诊断以及基础医学研究[8]。但是作为核医学分子显像的另一重要利器，SPECT/CT不仅设备造价相对低廉，而且所用试剂药物成本较低。特别是在基础研究中，小动物SPECT/CT在甲状腺、甲状旁腺肿瘤、淋巴癌、脑显像、心脏显像以及肿瘤显像上有着自己独特的优势。由于小动物脏器较小，心率和呼吸运动较快，因此在进行小动物心脏系统的图像融合时误差较大。Schafers等[9]研究表明，小动物SPECT/CT拥有更好的图像融合误差校正价值。在检测小动物动脉粥样斑块、计算心肌灌注以及心肌射血分数时，小动物SPECT/CT也更具优势[10]。在进行脑显像时，由于小动物SPECT/CT采用半衰期更长、特异性更高的放射性示踪剂，且其自身拥有的较高空间分辨率，小动物SPECT/CT可以获得更好的阳性结果。PET/CT在肿瘤显像中优势明显，但发现腹部的神经内分泌肿瘤小动物SPECT/CT更能发现平扫不能发现的体积小、位置隐蔽及放射性浓聚不定的肿瘤[11-12]。不同于正电子核素，SPECT使用的放射性核素发射出的γ射线更易穿过组织，在探测深部肿块时，SPECT/CT是一个重要的分子影像补充。SPECT/CT使用的放射性药物更易标记，成本相对较低，使得SPECT/CT在动物实验中有着不可替代的地位。

2 小动物SPECT/CT应用进展

作为疾病研究和药物研发的一个重要分子显像工具，小动物SPECT/CT系统在基础研究中又拓展了新的研究方向。新的放射性标记的药物、细胞的出现，为长期以来疾病的研究打开了新的切入点。这些实验将某些疾病阐述的更加清楚，并提示了新的干预措施，优化了治疗方案。

2.1 神经系统

干细胞再生潜能的研究是目前进行脑缺血模型实验中一个研究热点[13]。其中至关重要的步骤是确定将已获得的细胞移植到损伤的部位。Lappalainen等[14]采用小动物SPECT/CT进行评价111In-羟基喹啉标记人类胚胎干细胞来源的神经前体细胞以及大鼠脑海马前体神经细胞来研究其神经干细胞在生物体内的分布情况。实验结果表明，SPECT/CT检测灵敏度达到约为1000个111In-羟基喹啉标记的细胞，且各种放射性标记不会影响细胞的存活率。

Huang等[15]用123I标记的依匹必利研究精神分裂症。123I标记的依匹必利是显示小鼠模型脑多巴胺D2、D3受体变化的有用的放射性示踪剂，实验中采用SPECT/CT获取123I标记的依匹必利影像。结果证实，123I标记的依匹必利在纹状体中和脑中均有高表达，同时也可用于评估远期治疗精神分裂症的疗效。

聚焦超声技术可以局部可逆地增加血脑屏障的通透性，采用小动物SPECT/CT和99Tcm-DTPA可以观察超声聚焦诱导大鼠血脑屏障中断的显像，有证据表明，小动物SPECT/CT和99Tcm-DTPA在探测超声诱导大鼠血脑屏障中断有用[16]。此方法可用于在体结合评估血脑屏障的开口量和进行定量分析。

2.2 肿瘤

以SPECT/CT联合多模态生物发光(Bioluminescence，BLI)可用于监视临床前期的肿瘤动物模型。Pool等[17]将生长抑素受体2亚型(somatostatin receptor subtype 2，SST2)阳性的神经内分泌肿瘤经皮植入到模型小鼠和大鼠，并采用优化了的SST2阳性的神经内分泌肿瘤的肽受体放射性核素进行治疗。SPECT/CT和111In-DTPA-奥曲肽观察提示在控制和转染的肿瘤上出现高水平的放射性浓聚。通过SPECT/CT和BLI可以观察到经大鼠肝包膜下接种的转染细胞导致的肝内肿瘤，同时实时监测的结果可反馈优化神经内分泌肿瘤的肽受体放射性核素治疗。

Huang等[18]以小动物SPECT/CT对胶质瘤动物模型进行显像，将188Re标记的加入聚乙二醇的纳米脂质体(188Re-Liposome)作为显像剂，成像结果显示，188Re标记的脂质体聚积在动物模型的脑肿瘤内，放射性自显影或者病理组织学影像均能清楚地显示出相一致的肿瘤靶组织和非靶组织(T/N)放射性摄取高比值的区域。这一研究揭示了188Re标记的脂质体作为神经胶质瘤治疗诊断学药剂的潜力。

观察前哨淋巴结的活动可用于分析肿瘤的生物学行为，对肿瘤进行准确分期。99Tcm标记的纳米金粒子共轭肼基烟酰胺基酰肼基-甘氨酸-甘氨酸-半胱氨酸-NH-2肽和硫醇-三唑-甘露糖衍生物(99Tcm-EDDA/HYNIC-GGC-AuNP-mannose)作为一个潜在的放射性药物可用于对前哨淋巴结的显像。Ocampo-Garcia等[19]通过SPECT-CT检测大鼠皮下注射99Tcm-AuNP-甘露糖后的生物分布。检测结果证实了腘窝及腹股沟的第一淋巴结可滞留99%的放射性活度并可滞留24 h同时在肾脏和其他组织积累很少。

2.3 心肌

99Tcm标记的赖诺普利(99Tcm-lis)已被证明可以特异性定位在表达血管紧张素转换酶(angiotensinconverting enzyme，ACE)的肺组织中[20]。心肌组织也可表达ACE-1，ACE-1作为心力衰竭发展过程中的重要化学分子，如果能够监测到ACE-1的发展水平，将会对识别心脏衰竭的易感性有很大帮助。小动物SPECT/CT检测结果证明，99Tcm-lis可以特异性结合ACE[21]，并可在过度表达人ACE-1的转基因大鼠心脏中特异性定位，研究结果同时提示了进行药物干预的最优条件。在临床工作中具有一定的指导意义。

Ricci等[22]在动物心脏移植的实验中采用小动物SPECT/CT成像监测人钠碘转运体基因(human sodium iodide symporter，hNIS)的表达水平实现非侵入性的监测移植心脏的功能。研究结果表明，hNIS是移植心脏一个很好的报告基因。小动物SPECT/CT成像可对心脏移植时hNIS的基因转入进行连续的实时探测和对报告基因的表达进行定量[23]。

2.4 骨显像

单纯的CT或者X射线可以发现骨折线，用于证实骨折以及骨折的愈合，也是最常用的诊断工具。但在骨折的愈合过程中，如何尽早的监测成骨细胞的活动，判定骨折的预后，CT或者X射线能够提供的帮助不多。在动物试验中，Aberg等[24]以小动物SPECT/CT监测骨再生过程中的成骨细胞的活性，并以此证实加入了0%～40%的氧化钴的放射性不透光的磷酸钙水泥允许平行的松质骨的愈合以及骨对水泥的吸收。

2.5 内分泌系统

糖尿病作为一种进行性慢性疾病，通常采用胰岛素及其类似物进行疾病控制。但是长期的皮下注射给药方法给患者带了极大的痛苦和不便。因此，研究一种安全有效的能够口服的胰岛素势在必行。Sonaje等[25]在研究筛选胰岛素时，以SPECT/CT报告分别观察口服或皮下注射给予大鼠门冬胰岛素，速效胰岛素类似物的生物学分布。SPECT/CT获得的结果表明，口服给药的门冬胰岛素可作为一种替代的非侵入性基础胰岛素用于治疗。

3 结语

小动物SPECT/CT设备价格相对低廉，所用药物不依赖加速器，且半衰期较长，因此操作更为方便，成本更低。融入了聚焦超声或者多模态生物发光的小动物SPECT/CT越来越多地应用于实验动物显像中。随着多模态影像技术的发展，采用多模态优势互补重组的多模态显像设备必将应运而生。如整合了PET/SPECT/CT的设备将拥有SPECT优秀的空间分辨率、PET高的灵敏度、CT精确的解剖定位、基于示踪剂的有效性和系统的表现以及SPECT、PET在多模态小动物影像中有互补的作用，这样的多模态设备必将拥有重要的和广阔的应用前景[26]。

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