试论穴位贴敷防治膝骨关节炎的可行性

于美玲唐勇卢圣锋

1南京中医药大学第二临床医学院（江苏 南京 210023）

2成都中医药大学针灸推拿学院

穴位贴敷用于免疫调节治疗具有悠久的历史[1]，其具有疗效确切、操作简便、副作用小、价格低廉等诸多优点，具有广泛的应用前景。然而，目前穴位贴敷的临床应用较为局限，主要集中于过敏性鼻炎、支气管哮喘等呼吸系统变态反应性疾病的治疗。近年来病理学研究认为，免疫调节异常在膝骨关节炎的发病中起到重要作用[2-4]，而穴位贴敷具有良好的免疫调节作用[5-6]。本文对穴位贴敷防治膝骨关节炎的可行性进行探究，为穴位贴敷防治膝骨关节炎的可行性提供理论依据，为膝骨关节炎的防治提供新的思路。

1 以膝骨关节炎为载体进行研究具有重要意义

骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种以关节软骨的变性、破坏、进行性消失及骨质过度增生，临床上出现慢性关节疼痛、僵硬、肥大及活动受限为特征的常见关节病[7]。其中，膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是骨关节炎中最常见的一种，好发于中老年人群（尤其是女性），主要表现为患膝疼痛、僵硬、功能受限。有研究报道60岁以上人群发病率为15%～80%[8，9]；超过30%的人由于膝骨关节炎所致疼痛和功能受限而无法正常生活[10，11]。膝骨关节炎的高发病率带来不可忽视的社会卫生经济负担。有报道显示，意大利膝骨关节炎患者每人每年用于治疗及康复的费用为15358欧元左右，2005年意大利全国膝骨关节炎患者所用治疗及康复费用为5.17亿欧元[12]。美国的调查显示骨关节炎是患者住院的最常见四大原因之一，2009年美国膝骨关节炎患者行关节置换治疗花费423亿美元[13]。膝骨关节炎的治疗已逐渐成为全球免疫、骨科乃至康复科医疗工作者研究的热点。

2 膝骨关节炎治疗存在诸多不足，为穴位帖敷的介入提供了可能

目前国际上治疗膝骨关节炎尚无特效方法，其治疗也主要为对症治疗，如以非甾体类抗炎类药物（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs）镇痛，但长期使用这些药物会导致消化道溃疡甚至出血等严重不良反应[14，15]。基于循证医学及专家意见的指南认为，氨基葡萄糖胶囊和硫酸软骨素具有一定的关节软骨保护作用，故目前氨基葡萄糖胶囊、硫酸软骨素等被广泛运用于膝骨关节炎的临床治疗[16，17]。然而，氨基葡萄糖胶囊、硫酸软骨素等关节软骨保护剂及塞来昔布等非甾体抗炎药，只能短期内在一定程度上控制症状，长期疗效欠佳[16]。甚至有研究认为，这些药物对骨关节炎的疗效与安慰剂没有差别[14]。

中医理论认为，膝骨关节炎属于痹证范畴，《黄帝内经·素问·痹论篇第四十三》指出：“风寒湿三气杂至，合而为痹也”；“所谓痹者，各以其时重感于风寒湿之气也”[18]。《中医内科学》将痹证分为“行痹（风痹）、痛痹（寒痹）、着痹（湿痹）、热痹”四个证型[19]。除热痹外，其余证型的主要症状表现为肢体关节疼痛、重着、恶寒、骨节寒凉、得温则痛减等。目前穴位贴敷所用处方主要源于《张氏医通》，即以白芥子、延胡索、细辛、甘遂、麝香为主方，研为细末，经生姜水调和为膏备用。分析药性可知，白芥子药性辛温，具化痰、散结、温通经络之效，善除“皮里膜外”之痰；细辛性辛温，可祛风止痛、温经化饮；甘遂性苦寒，可泻水逐饮、消肿散结；延胡索性辛温，具活血、行气、止痛之功；麝香辛温，气芳香，走窜之性甚烈，可活血通经、消肿止痛。合和诸药，穴位贴敷所用药膏具有温经通络、活血止痛、消肿散结之功效。这与膝痹中的行痹、痛痹、着痹症状均有极高的吻合度。故认为只要辨证准确，以穴位贴敷防治膝骨关节炎具有可靠的中医理论基础。因此，穴位贴敷介入膝骨关节炎的防治具有较强的中医理论可行性。

3 免疫紊乱是膝骨关节炎的重要发病基础

膝骨关节炎的发病机理较为复杂，既往认为主要是由于机械应力异常导致软骨破坏所致。然而最新研究表明，免疫紊乱在骨关节炎的发病过程中起了极为重要的作用[2-4，20]。

3.1 细胞免疫异常

膝骨关节炎和类风湿性关节炎患者的对比研究发现[21]，二者外周血中T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK细胞）及CD4/CD8比值无明显差异，这提出了一种可能性，即T细胞及其亚群的异常可能有助于诱发膝骨关节炎。研究显示骨关节炎患者关节滑膜中CD4（+）T细胞及γ干扰素（interferonγ，IFN-γ）数量较正常人群明显升高[22]，激活的T细胞可诱导巨噬细胞炎性蛋白（MIP-1γ），进而增强关节中破骨细胞的表达，增加破骨细胞数量[22-24]，引起破骨细胞和成骨细胞生成失衡，导致软骨破坏及修复受限，引起或加重膝骨关节炎。因此，细胞免疫在膝骨关节炎的炎症反应和软骨破坏过程中发挥了重要作用。

同时，CD4（+）T细胞可显著增加关节中基质金属蛋白酶（MMPs）的含量。MMPs，特别是 MMP-1、MMP-13在OA患者中明显升高，其可通过与Ⅱ型胶原蛋白结合，使之降解为片段而失去功能[25，26]。MMP-1和MMP-3可降解凝集聚糖，使其含量下降，促使关节软骨弹性下降，在生物力学上表现为压应力刚度、张应力刚度和剪切模量下降，最终导致关节功能退变[27]。MMP-9可降解变性Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原明胶。其中Ⅱ型胶原是细胞外基质的主要成分。研究表明[28，29]尚有许多细胞因子能够上调MMPs的表达，而MMPs进一步导致细胞外基质降解，从而加速关节退变。

3.2 细胞因子异常

研究发现膝骨关节炎患者关节液中白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）、白介素17（IL-17）、白介素（IL-18）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）等细胞因子表达水平较正常人群明显升高[20，30，31]。IL-1β、IL-17可诱导关节软骨细胞产生大量一氧化氮（NO），而NO及其产物可抑制软骨细胞增殖和基质合成，促进降解，使软骨细胞修复能力降低[28]。同时，过多NO还可以抑制线粒体呼吸功能，产生大量自由基，诱导细胞毒性，从而导致软骨细胞损伤[32]。此外，IL-1β能显著诱导MMP-13在软骨细胞中的表达，增强MMP-9的活性，加速降解细胞外基质，通过细胞因子和基质金属蛋白酶相互作用，形成恶性循环[33]。IL-17是一种前炎性细胞因子，可以通过多种途径参与滑膜炎性反应形成[34，35]：（1）促进滑膜成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞分泌IL-6、IL-8，增强炎症效应，引起T细胞增殖；（2）诱使滑膜细胞产生粒细胞集落刺激因子（GCSF）、粒单细胞集落刺激因子（GM-CSF）和前列腺素E2（PGE2），加重滑膜炎；（3）刺激关节液中巨噬细胞分泌IL-1和TNF-α，导致滑膜炎症和滑膜细胞增生；（4）诱使滑膜细胞产生基质金属蛋白酶，降解细胞外基质；（5）诱使滑膜细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、血管生成素-2等多种促进血管生成的细胞因子，引起血管增生、血管翳形成。IL-17对软骨组织代谢也有重要的破坏作用。有研究显示在OA关节液中的IL-17可单独或协同其它因子抑制软骨细胞增殖，促使软骨细胞凋亡，抑制软骨细胞对胶原的合成，促进其分解，这些变化可导致关节修复能力下降，软骨破坏增加，加剧软骨退变[34]。

IL-18通过作用于膝关节液中的T淋巴细胞，使单核细胞产生的细胞因子增加，如TNF-α和IL-1。TNF-α可增加滑膜及内皮中成纤维细胞生长因子的释放，从而诱发及促进血管翳的形成；同时还能促使多种细胞产生IL-1、IL-8及TNF-α，进而加重组织损伤。TNF-α、IL-1可上调滑膜细胞及纯化的滑膜成纤维细胞中IL-18的产生，形成一个正反馈机制。IL-18又能诱导IFN-γ的产生。IFN-γ在膝关节液中能显著刺激IL-1β、IL-6、NO、PGE2的生成，从而加快关节衰退[36]。以上研究表明，细胞因子在膝骨关节炎的发病过程中形成相互促进的恶性循环，不断诱发及加重滑膜的炎性反应、关节软骨破坏和血管翳形成，是膝骨关节炎发生发展的重要因素。

3.3 免疫抑制剂可缓解KOAKOA症状，进一步佐证免疫异常在膝骨关节炎发病中的作用

IL-17在多种炎性反应及自身免疫性疾病病理过程中发挥关键作用。研究证实，在完全弗氏佐剂诱发关节炎模型中，其表达上升，而采用特异性免疫抑制剂阻断内源性IL-17作用时，可以降低关节损伤程度，减少滑膜及骨组织IL-6和I型胶原降解标志物的释放[37]。TNF抗体（阿达木单抗）能够有效缓解膝骨关节炎患者的炎性反应，如能减少骨髓水肿、缓解疼痛、改善行走等[38]。κ-阿片拮抗剂、环孢霉素A及甲基强的松龙对膝骨关节炎有一定的治疗作用，可能与其下调IL-17 mRNA水平有关[25]。细胞因子抑制剂对膝骨关节炎的有效治疗，更能有效佐证细胞因子异常是膝骨关节炎发病机制之一。

因此，我们可以清楚地看到，细胞免疫和细胞因子在膝骨关节炎的发生、发展过程中发挥着极为重要的作用。抑制相应的细胞免疫及减少相应的细胞因子，能在很大程度上缓解膝骨关节炎症状。现代研究已经明确，穴位贴敷对机体的细胞免疫和细胞因子水平有肯定的调节作用，因此，穴位贴敷防治膝骨关节炎具有较为坚实的理论基础。

4 穴位贴敷具有调节免疫优势

穴位贴敷作为祖国传统医药的一种重要外治手段，被广泛应用于治疗阳虚性呼吸系统疾病，如过敏性鼻炎、支气管哮喘等呼吸系统变态反应性疾病，取得了良好的疗效[5，6]。实验研究已经证实穴位贴敷具有免疫调节作用[5，39]。研究表明，天灸治疗可显著降低哮喘患者SIL-2R、CD4及CD4/CD8，且SIL-2R的变化同CD4（+）T淋巴细胞具有显著相关性[5]；同时也可降低患者免疫球蛋白IgE，升高IgA、IgG；降低细胞因子IL-4，升高细胞因子IFN-γ。动物实验显示，天灸能明显降低潜伏期及发作期哮喘大鼠血清中IgE及肺组织中IL-6含量，尤以降低潜伏期血清中的IgE和IL-6更为明显[38]；同时，穴位敷贴也能够显著降低哮喘模型大鼠血清IL-4、IL-13水平，提高IL-10水平，从而降低炎症反应[39，40]。从这些研究不难看出，穴位贴敷主要通过影响机体的细胞免疫、细胞因子等物质水平，来实现免疫调节作用。

5 总结

穴位贴敷是一种历史较为悠久的外治方法，组方成熟，所用药物多为辛温发散之物，配合适当的腧穴组合，可起到“益火之源，以消阴翳”之效。此外，穴位贴敷药膏制作简便，价格低廉，无明显毒副作用，且操作简单，易于推广。膝骨关节炎是一种常见病、多发病，严重影响中老年人的生活质量，给家庭及社会造成严重的经济负担。因此，寻找一种有效、方便、经济的治疗方法，具有广泛的社会价值和经济价值。如果最终证实穴位贴敷对膝骨关节炎具有良好的防治作用，不论对患者家庭、社会抑或中医药研究本身，都具有重要意义。

总之，结合膝骨关节炎的病理学研究进展和穴位贴敷的免疫调节相关研究，以及中医中药相关理论，我们有理由相信，穴位贴敷用于膝骨关节炎的防治具有较强的理论基础，也具有可操作性，值得深入研究和探索。

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