抗淋巴细胞球蛋白联合环孢素A 治疗重型再生障碍性贫血的临床观察

冯长伟 罗文达 郭群依 张 丽

(台州医院,浙江 临海 317000)

重型再生障碍性贫血(简称重型再障)起病急,进展迅速,是多种原因导致的以出血、感染及发热为首起及主要表现的骨髓造血功能衰竭综合征。随着免疫介导致病机制研究的深入,大量的临床和实验室的资料表明免疫介导的造血抑制是再障最常见的病理机制[1]。以抗淋巴细胞免疫球蛋白(ALG)为主的免疫抑制综合疗法是目前除造血干细胞移植之外治疗重型再障的主要手段[2]。本观察回顾性分析本院2005年8月～2011年5月应用ALG 联合环孢素A(CsA)治疗16例重型再障疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院就诊的SAA 患者16例,重型再障Ⅰ型(SAA Ⅰ)15例,重型再障Ⅱ型(SAAⅡ)1例;男9例,女7例,年龄14～59岁,中位年龄37岁。诊断均排除急性造血功能停滞、骨髓增生异常综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓纤维化、免疫性三系减少,符合SAA 诊断标准。诊断标准参照《血液病诊断及疗效标准》[3]。

1.2 治疗方法

1.2.1 免疫治疗 ALG(武汉生物制品所,猪源,生产日期为2005年3月～2011年2月期间不同批次)：15～20mg/(kg.d)缓慢静脉输注,d1～5,用前按照说明做皮肤过敏试验,试验阴性后,地塞米松针10mg/d,d1～5,如无严重过敏反应,激素逐渐减量,后改为口服泼尼松,至30 天停用。CsA 6mg/(kg.d)分次口服,d31开始使用,检测血清药物浓度及肌酐水平,调整药物剂量,维持1年以上,病情稳定后逐渐减量。

1.2.2 支持治疗 治疗前患者入住层流床,认真作好皮肤、口腔、会阴等部位护理工作,清除感染灶,预防感染。根据病情成分输血,有感染者抗感染治疗。

1.2.3 疗效标准 根据《血液病诊断及疗效标准》[3]中的相关内容进行疗效判定。

2 结果

2.1 疗效 16例SAA 患者,随访时间1～5年,中位随访时间(32±6.2)个月,完全缓解5例(31%),部分缓解9例(56%),总有效率87.5%,1年后复发2例(12.5%)。复发患者为SAA Ⅰ型,年龄均大于50岁,复发前均达部分缓解,其中1例停用CsA 5个月后复发,另1例为肝炎后SAA,停用CsA 6个月后复发,2例复发患者再次口服CsA 3个月后均无明显疗效,依赖输血。有效患者在ALG 治疗后,首先表现为淋巴细胞比例降低,中性粒细胞比例升高,血常规示各种白细胞分类比例恢复正常,1～2个月内临床症状改善,依赖输血减少,2～3个月逐渐脱离血制品输注,血红蛋白及白细胞逐渐升高,血小板恢复最慢。其中1例14岁女性患者在治疗37 天后血红蛋白开始升高,恢复最快。有效患者血象恢复符合再障疗效出现的一般规律。病情最重者为1例27岁男性患者,入院时并发急性阑尾炎,高热,下消化道大出血。由于三系重度减少,外科手术风险大,未行手术治疗,予抗感染、成分输血等保守治疗,症状缓解后应用ALG 联合CsA 治疗,病情逐渐好转,目前已完全缓解。

2.2 不良反应 由于使用ALG 前均给予严密抗过敏措施,3例出现皮疹,一过性发热,对症治疗后好转,无1例出现严重过敏反应,无血清病发生。应用ALG 后血小板降低,血小板小于10×109/L 时输注白细胞滤除血小板,避免重要脏器出血,未发生排异反应。定期检测CsA 浓度,使其在150～300μg/L,2例出现高血压,3例出现多毛及牙龈增生,未发生肾功能损害。未出现重度感染及早期死亡病例。

3 讨论

SAA 是由多种病因导致的骨髓造血功能衰竭性疾病,起病急、进展快、病情重,临床表现为重度感染、出血、进行性贫血,早期死亡率高。异常免疫造血抑制是SAA 最常见的病理生理机制[4-5]。Th1细胞功能亢进及肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)和白介素2(IL -2)等造血负调控因子水平过高等免疫介导因素所致骨髓造血功能抑制,是再障最主要的发病机制。ALG 联合CsA 治疗获得显著疗效,也是再障免疫介导发病机制的有力证据。由于多数患者短期内难以找到干细胞移植供体,ALG 联合CsA 治疗目前成为一线治疗方案。

所用国产ALG 是用人的淋巴细胞免疫猪后获得的免疫球蛋白复合物,是一种对免疫活性细胞具有多种作用的多克隆抗淋巴细胞血清,属于免疫调节剂,具有抑制和刺激淋巴细胞的双重作用,能直接作用于造血祖细胞使之增殖分化,对人体来说,是一种异体蛋白,主要不良反应为过敏反应及血清病。CsA 可通过阻断IL -2R 受体来抑制T 淋巴细胞被激活并进而抑制其释放过量的造血副调控因子,如TNF-α、IFN-γ和IL-2 等,其主要不良反应为肝、肾毒性、多毛症及齿龈增生。两者联合应用,疗效显著,可降低早期死亡率,缩短依赖成分输血时间。与国内外文献报道相似[4,6]。本组治疗16例,早期均有效,可能与患者主要为重型再障Ⅰ型有关。2例复发患者年龄均超过50岁,再次口服CsA 3个月后均无明显效果,由于经济原因,未再应用其他类型抗淋巴细胞球蛋白治疗。应用ALG 主要不良反应为过敏反应,表现为皮疹及发热,减慢或暂停输注后应用激素治疗症状好转。输注白细胞滤除血小板,未发生排异反应及克隆性疾病。国产ALG 不良反应小,应用安全,价格较低,联合CsA治疗效果显著,对于不能进行造血干细胞移植的SAA 患者是首选的治疗方案,值得推广应用。

[1]韩冰,严思益,邹农,等.抗淋巴细胞免疫球蛋白(猪)联合环孢素治疗重型再生障碍性贫血.中华血液学杂志,2011,32(4)：241

[2]Kobayashi R,Kaneda M,Watanabe N,et al.Adverse effects of antithymocyte globulin/antilymphocyte globulin therapy.Rinsho Ket Sueki,1999,40(7)：531

[3]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准.北京：科学出版社,2007：19

[4]Zheng B R,Shen J P,Zhuang H F,et al.Treatment of severe aplastic anemia by immunosuppressor anti-lymphocyte globulin/anti-thymus globulin as the chief medicine in combinationwith Chinese drugs.Chin J Integr Med,2009,15(2)：145

[5]Bing H,Siyi Y,Wei Z,et al .The use of anti-human T lymphocyte porcine immunoglobulin and cyclosporine a to treat patients with acquired severe aplastic anemia.Acta Haematol,2010,124(4)：245

[6]Scheinberg P,Wu C O,Nunez O,et al.Treatment of severe aplastic anemia with a combination of horse antithymocyte globulin and cyclosporine,with or without sirolimus：a prospective randomized study.Haematologica,2009,94(3)：348