关于中药栓剂新药研发的几点思考

（黑龙江省医研究院，黑龙江 哈尔滨 150036）

1 中药栓剂新药研发现状

经查询国家食品药品监督局（SFDA）网站数据库，截至2012年12月6日，SFDA已批准中药栓剂共50种，临床主要用于妇科疾病、痔疮及小儿解热消炎等的治疗。07年至今国家药品审评中心(CDE)共受理中药栓剂新药注册申请共11 种，其中中药新药第6类6种，中药新药第8类5种。由此可见，目前上市品种基本是组份复杂的中药复方，申请品种也以中药复方及中药改剂型为主，以中药有效部位及有效成分入药体现现代中药品种尚未出现。已批准的中药栓剂中，除复方芙蓉泡腾栓为新型栓剂外，其它均为普通栓剂，CDE受理品种中除妇宁泡腾栓、保妇康软胶囊栓外，其它均为普通栓剂。而体现栓剂前沿的生物黏附栓、中空栓、海绵栓、凝胶栓等尚未有相关中药品种申报，显示中药栓剂研制总体水平不高，存在低水平重复。

2 栓剂给药剂型的特点

栓剂在肛门、阴道、鼻腔等处发挥局部作用，主要为润滑、抗菌、消炎、收敛、止痒、止痛等。用于全身治疗的栓剂主要为肛门栓。栓剂具有下列优点：(1)药物在腔道内直接作用于病灶部位，作用直接、充分，可以更好的发挥局部治疗作用；（2）药物可以避免因受胃肠pH 或消化酶的作用而失去活性；(3)对胃粘膜有刺激的药物改用栓剂后可以使胃免遭刺激；(4)避免口服药物肝脏的首过效应；(5)对不能或不愿内服片、丸及胶囊的患者，尤其是婴儿和儿童以及呕吐不止的患者可用此法给药。

但栓剂也有很多缺点，诸如：(1)栓剂给药不如口服方便，有局部耐受性问题、受性交的干扰。(2)栓剂基质占整个栓剂的比重很大，载药量较小。(3)栓剂的基质多为半合成脂肪酸酯，其在人体体温下即会融化，但在诸如南方等高温的环境下不利于栓剂的贮存。

3 中药栓剂新药研发的几点思考

3.1 剂型选择的合理性

新药开发应综合考虑上述栓剂的优缺点及栓剂应用的阴道和肛门独特的解剖结构和生理特点，结合病症部位，考虑剂型选择的合理性。例如阴道栓剂型，必须能适应阴道这个特殊的生理结构（有少量润滑性防护分泌物，正常生理状态下阴道的pH4～5。阴道血管分布丰富，可避免肝脏对药物的首过效应。），使患者易于使用，在阴道内滞留时间长，涂布面广，能渗入粘膜皱褶，这样才能有助于药物与病灶、致病因子的接触，利于药物的吸收。此外，要求药物既不影响阴道的清洁度，又不会在站立时被排放。

3.2 栓剂基质的选择注意点

基质的选择应综合考虑给药途径及临床适应症，药物是局部作用还是全身作用？是阴道给药还是肛门给药？需要速释还是缓释？比如甘油明胶基质在体温时不融化，只能在人体腔道内分泌液中溶解，溶解的时间可由甘油、明胶、水的比例，所用明胶的性质及主药与明胶的化学反应来调节，故甘油明胶适用于阴道栓，肛门栓由于分泌液较少不宜使用。脂溶性基质做成的阴道栓，不受欢迎，因为栓剂的水不溶性基质在渗出外流时引起不适感。

3.3 应考虑中药酸碱性对制剂的影响

阴道用栓剂常见有泡腾栓，其原理都是通过酸碱发泡剂置入腔道遇水后会产生泡腾作用，与一般制剂相比释药速度加快，而且药物涂布面积广，利于药物渗入黏膜皱襞，相对吸收快，而且比较完全。若处方中含有的中药材或药材提取物有效成分呈酸性或碱性，应在酸碱中和反应时考虑其酸或碱发挥作用的大小，再确定弱碱的用量。在研制阴道栓时，应考虑制剂pH 值对阴道自身弱酸性环境的影响。正常健康妇女阴道pH 值在4.0～5.0 之间，若药物改变了阴道酸碱度，长期使用将对正常菌群产生影响，使条件致病菌增殖而产生疾病。

3.4 应考虑中药原粉入药的影响

阴道用栓剂，制剂工艺中如有药材生粉入药，用药时可造成生药粉的残留，影响妇女局部生理功能和造成污染，属剂型选择不合理(能溶解的生药粉除外)，因此需考虑药材适当的分离提取方法。

3.5 安全性问题

栓剂属外用制剂，与口服制剂相比，存在着用药剂量的不确定性，所以安全性问题是一个应优先考虑的问题。除重点关注处方中药味是否有潜在的安全性问题外，栓剂基质对药物的影响也不容忽视，应同时考虑增溶剂、助溶剂及防腐剂在理化性质上是否会对药物主成分的安全性、有效性产生影响。中药多为复方制剂，其处方成分复杂，发挥作用的有效成分及产生毒性的物质欠明确，要加强质量控制，建立相关的含量限度检查和安全性试验，尤其是含有有效成分和有毒成分尚不明确的中药复方制剂，要特别关注安全性问题。因阴道黏膜给药难以观察黏膜的过敏反应，故在进行阴道黏膜过敏试验的同时，应进行黏膜刺激性和局部过敏性试验。

3.6 质量控制问题

栓剂虽然属于局部用药，但由于肛门及阴道的渗透性，药物较易吸收入血，不排除局部给药发挥全身作用的可能，故应加强栓剂给药制剂的质量控制。除对主要指标成分进行质量控制外，更要根据栓剂剂型的特点进行相应的检查，不能局限于《中国药典》制剂通则[1]规定的内容，应根据栓剂用药特点增加pH 值检查、溶出度检查及含量均匀度检查等项目。在研制阴道用栓剂给药制剂时，应考虑制剂pH 值对阴道自身弱酸性环境的影响，若药物改变了阴道酸碱度，长期使用将对正常菌群产生影响，使条件致病菌增殖而产生疾病。故建议所有阴道给药制剂均增加pH值检查。

对于阴道给药的栓剂，应视情况在标准中增加溶出度检查项目。《中国药典》尚未对外用制剂的溶出度检查作出明确规定，阴道用栓剂的溶出度检查限度可根据实际情况拟定，建议对溶出速度进行试验研究，作为一定条件下的基质中药物溶出速度的参考指标。对于主药含量较小而辅料相对较多的栓剂，建议视情况增加含量均匀度检查。药物含量差异较大，可能会在有效性和安全性方面产生问题，具体方法可参照有关成分的含测方法，以及《中国药典》规定的含量均匀度检查方法进行研究确定。

结语

由于中药成分的多样性和复杂性，很多有效成分或有毒成分尚不明确，而栓剂属腔道黏膜给药，较易吸收入血，但皱缩的黏膜使药物涂布不易均匀，黏膜又易受药物剌激，要求制剂不能破坏腔道的生理环境，相对于其他制剂来讲，具有更高的制剂、质控和安全性等方面的要求。在研发中药栓剂新药时，一定要充分考虑各种可能因素对其安全性和有效性的影响，从而保证所研发产品的安全性和有效性。

[1]中国药典.2010 年版一部附录IW 栓剂制剂通则[Z].