BuMA 与Endeavor 冠状动脉支架系统的安全性和有效性评估

陈欣 田锐 汪国忠 史冬梅 王志坚 迟云鹏 戴文龙 王春梅 卢春山 陈练刘宏斌 刘长福 李惟铭 倪祝华 李强 张俊杰 林松 袁龙 刘莉 王丽霞宋坤鹏 齐大屯 张芙荣 邱原刚 尚云鹏 朱岩 卢耀军 吕树铮 周玉杰陈韵岱 颜红兵 王乐丰 陈绍良 李占全 高传玉 朱建华 赵全明 朱小玲郭成军 李丽 赵瑞平

冠心病的介入治疗在冠状动脉支架问世以来，取得了飞跃式的进步。在冠状动脉支架应用以前，单纯的冠状动脉内球囊扩张再狭窄率为30% ～60%，而冠状动脉内裸金属支架的应用使再狭窄率降低到15% ～30%［1］。但是支架内再狭窄问题一直是困扰广大介入医师的主要挑战。为了进一步降低再狭窄率，人们先后尝试了多种方法，包括再次球囊扩张、再次置入支架、冠状动脉内旋切、冠状动脉内激光成形，等等，但结果依旧令人失望，再狭窄复发率高达30% ～80%［2］。而药物支架从本世纪初期开始应用以来，在改善冠心病介入术后患者预后和降低再狭窄率方面取得卓越成就，被誉为冠心病介入治疗的第三个里程碑。短短的数年内以其卓越的治疗效果和较低的再狭窄率迅速获得了几乎所有冠状动脉介入医师的认可，成为目前世界上最广泛应用的支架。近些年各种药物支架蓬勃发展，国内外药物支架品种接连上市，一些新的国产药物支架在临床研究中也取得了比较好的效果［3］。各种大型试验也分别验证了各类药物支架的获益，其中，美敦力(Medtronic)公司(美国)生产的Endeavor 支架展现了临床有效性和安全性的良好证据［4］，是国际上一个有代表性的品牌。

本研究旨在验证BuMA 支架的安全性和有效性，它是由首都医科大学附属北京安贞医院等9 个中心单位参加并完成，采用同期平行入组、非随机性的方法入选患者。试验组采用BuMA 支架，对照组采用Endeavor 支架［注册号:国食药监械(进)字2006 第3460932 号］。

对象与方法

1. 研究入选标准:年龄18 ～75 岁，男性或者未孕女性;具有无症状性缺血、稳定型或不稳定型心绞痛的患者;靶血管病变≤2 个;靶病变长度≤40 mm;靶血管直径2.0 ～4.0 mm(目测法);靶病变狭窄≥70%(目测法);每个病变允许置入支架数≤2 个同种支架;在同一血管中置入验证支架后，不再置入其他支架。在确保造影随访的情况下，在其他血管可置入其他支架;能够理解试验的目的，自愿参加并签署知情同意书。排除标准包括:心源性休克;患者有先天性心脏病，严重的瓣膜功能紊乱、心力衰竭或左心室射血分数＜30%;靶病变为完全闭塞病变(TIMI 0 级)、左主干病变、开口病变、分叉部位病变(分叉开口病变直径≥2. 5 mm)、桥血管病变、支架内再狭窄血栓性病变;患者近期内有脑血管意外发生或重大的胃肠出血，对抗血小板药物和抗凝治疗有禁忌证无法进行抗栓治疗，有出血倾向;患者在12 个月内置入过支架;患者1 周内发生过透壁心肌梗死。6 周内做过大的外科手术;在过去7 d 有过瞬间或短暂性脑缺血发作。所有的影像分析是由阜外心血管病医院介入导管室核心实验室独立完成。该研究获得本单位伦理委员会批准，并取得受试者的知情同意。本研究共需168 例患者。考虑到最大允许脱落率30%，该试验共计划入选240 例患者。以BuMA 支架组为试验组，Endeavor 支架组为对照组。

2. 观察指标:设定两种支架270 d 晚期管腔丢失非劣效界值为0.2 mm。临床观察的主要终点为，支架置入后270 d 对患者再次行标准的定量冠状动脉造影(QCA)，测量晚期管腔丢失及支架置入的再狭窄率。记录支架内及靶病变段的术前、术后即刻、术后270 d 的最小管腔内径MLD(mm)和内腔直径的狭窄率(%)、最小腔径的远期丧失(mm)、发生再狭窄患者的百分比(%)。次要终点为比较试验组与对照组支架置入后30 d、90 d、180 d、270 d、360 d及540 d 内累计院内、外发生的MACE，具体事件包括死亡、心肌梗死(有Q 波、无Q 波)、靶病变血运重建(TLR，包括CABG 和PTCA)、靶血管血运重建(TVR)、支架血栓等，继续随访到术后720 d。分析主要终点和次要终点，并进行试验组与对照组比较。

3. 随访方法:每1 例接受冠状动脉介入治疗的患者均登记在册，在0 d、90 d、180 d、270 d、360 d、540 d 及720 d，对于所有试验患者进行门诊随访或者电话随访，尽量动员患者进行270 d 冠状动脉造影随访。

4. 统计学分析:计数资料采用构成比描述，计量资料采用均数、标准差、最大值、最小值描述，非正态分布资料采用均数、标准差、最大值、最小值、中位数、第25 分位数、第75 分位数描述。基线人口统计学分析:计数资料组间比较采用连续校正χ2检验，当四格表中理论频数小于5 时，使用Fisher 精确概率法;正态分布的计量资料组间比较采用成组t 检验(两组)或方差分析(多组);组间比较采用Wilcoxon 秩和(Wilcoxon Rank Sum)检验。数据的统计分析由卫生部心血管病防治研究中心数据生物统计部独立完成。

结 果

1. 基本情况:本试验共入选无症状性缺血、稳定型或不稳定型心绞痛及心肌梗死超过1 周的患者224 例，试验组113 例，男性77 例，女性36 例，年龄(57.22 ±10.94)岁;对照组111 例，男性86 例，女性25 例，年龄(58.55 ±10.00)岁。剔除11 例，其中试验组4 例(3.54%)，对照组7 例(6.31%);试验期间共脱落7 例，其中试验组2 例(1.77%)，对照组5例(4.50%)。FAS 分析集共224 例(试验组113例，对照组111 例);PPS 共206 例(试验组107 例，对照组99 例);试验结果显示，试验组和对照组人群基线指标基本均衡，各中心比较两组的年龄、性别、身高、血压、心率、用药史、疾病史等差异均无统计学意义。术前术后QCA 结果见表1，2。

表1 术前定量冠状动脉造影(QCA)描述(珋x±s)

表2 术后定量冠状动脉造影(QCA)结果分析(珋x±s)

2. 主要终点结果:(270 ±30)dQCA 随访结果显示，BuMA 组支架内直径狭窄程度显著优于Endeavor 组(t =－3.7892，P = 0.0002)(表3)。(270 ± 30)d 的晚期管腔丢失BuMA 组为0.24 mm，Endeavor 组为0.50 mm，两组比较差异有统计学意义(表4)。此外，BuMA 组有70%左右晚期管腔丢失≤0.25 mm，Endeavor 组只有30% 左右(图1)。

表3 270 d 随访定量冠状动脉造影(QCA)结果分析(珋x±s)

3. 次要终点:观察从支架置入后到540 d 的MACE 事件，Endeavor 组为8.11%，BuMA 组为6.19%，差异无统计学意 义(χ2= 0.3097，P =0.5778)(表5);继续随访到术后720 d，Endeavor 组事件增加为9.91%，BuMA 组没有新增事件，仍为6. 19%，差异仍无统计学意义(χ2=1. 0533，P =0.3048)(表6)，但BuMA 具有优于Endeavor 的趋势。试验组1 例73 岁多支病变患者，于术后246 d猝死，考虑为心源性猝死(表6)。试验组和对照组各出现1 例术后非Q 波心肌梗死，经临床观察并对症治疗后好转，无后遗症(表6)。

表4 支架内晚期管腔丢失(mm)的协方差分析结果(PPS)随访QCA 再狭窄情况描述(以病变为单位)

图1 270 d 定量冠状动脉造影(QCA)随访期支架内晚期管腔丢失分布

4. 血栓事件的发生及分析:试验组1 例患者于术后5 d 出现亚急性血栓，经内科药物治疗，病情缓解，随访270 d、540 d、720 d 时健康存活，经专家委员会鉴定，与放置支架及抗血小板药物无效有关(表7)。

表5 540 d 临床随访结果(n，%)

表6 720 d 临床随访结果(n，%)

表7 支架置入后的支架血栓事件(n，%)

讨 论

本研究采取前瞻性、平行对照、多中心临床试验，比较BuMA 生物降解药物涂层冠状动脉支架系统与Endeavor 冠状动脉支架系统的安全性和有效性的非劣效性检验。

BuMA 支架全称是BuMA 生物降解药物涂层冠状动脉支架系统，药物是西罗莫司(雷帕霉素)，其载药层可降解，它是在赛诺医疗科学技术有限公司生产的SUN 冠状动脉裸支架系统的基础上研制成功的。SUN 冠状动脉裸支架系统是由冠状动脉裸支架及输送球囊导管组成。SUN 冠状动脉裸支架系统于2002 年获得国家药监局批准上市［医疗器械注册号:国食药监械(准)字2009 第3460869 号］，至今仍在临床使用。BuMA 支架是我国自主创新，采用了独特的电子接枝(electro grafting)涂层工艺技术，研发生产的新型药物支架。“BuMA”这个名称来自于基础涂层(Poly-n-Butyl Methacrylate，聚甲基丙烯酸正丁酯)的英文简称(PBuMA)，该高分子材料也被叫作PBMA，有良好的生物相容性。其生物降解载药层是指含药的高分子层，是由可生物降解的高分子聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)组成。实验组猝死患者为三支病变，且置入过其他药物支架，入组较为勉强，同时病情本身较重，不除外支架血栓形成，经独立专家委员会鉴定，其死亡与试验器械可能无关。

其主要终点结果(270 ±30)d 的晚期管腔丢失，BuMA 组为0.24 mm，Endeavor 组为0.50 mm，两组比较差异有统计学意义，说明术后270 d 晚期管腔丢失情况，BuMA 组明显优于Endeavor 组。本研究MACE 事件的发生率，试验组与对照组差异无统计学意义，其中540 d 临床随访的MACE 事件，Endeavor 组为8.11%，BuMA 组为6.19%，差异无统计学意义(P =0.5778);继续随访到术后720 d，Endeavor 组事件率增加为9.91%，BuMA 组没有新增事件，仍为6.19%，差异无统计学意义(P =0.3048)。由此可见在MACE 事件上，BuMA 具有优于Endeavor 的趋势，可能是因为样本量等各方面原因，有待大样本量的临床研究进一步证实。

从本研究可以看出，BuMA 支架与对照组Endeavor 支架相比，影像数据及临床数据均达到了有效性的非劣效性检验标准，影像结果甚至优于对照支架，证明其可以有效降低晚期管腔丢失;同时，其MACE 事件发生率较低，总的MACE 事件发生率与国内外的一些临床统计也相符［5-6］，显示了BuMA支架可靠的安全性。该研究的结果和数据在BuMA支架申请中国国家药品监督管理局产品注册批准流程中也得到充分认可，BuMA 支架现在已经在国内上市，且已经正在开展进一步的大样本临床研究。在一些小样本影像学研究中BuMA 支架已显示了有益的效果［7］，根据目前的影像和临床数据，我们有理由期待该支架在相关大样本临床研究以及临床日常应用上会取得良好的结果。

［1］ Smith SC Jr，Dove JT， Kennedy JW， et al. ACC/AHA guidelines of percutaneous coronary interventions(revision of the 1993 PTCA guidelines-executive summary). A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (committee to revise the 1993 guidelines for percutaneous transluminal coronary angioplasty). J Am Coll Cardiol，2001，37:2215-2239.

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［4］ Byrne RA，Kastrati A，Tiroch K，et al. 2-year clinical and angiographic outcomes from a randomized trial of polymer-free dual drug-eluting stents versus polymer-based Cypher and Endeavor (corrected)drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol，2010，55:2536-2543.

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［7］ 刘长福，陈韵岱，陈练，等. 光学相干断层成像评价国产新型药物洗脱支架术后内膜增殖.南方医科大学学报，2010，30:1063-1065.