血栓心脉宁对阿司匹林抵抗患者血小板聚集率的影响＊

陕西省人民医院 （西安710068） 程 功 闵宁斌 吕晓莉 韩新源 寿锡凌

随着阿司匹林在防治血栓栓塞性疾病的广泛应用，近年来实验室检测发现在有些患者中阿司匹林并不能很好地抑制血小板聚集，这种现象被称为“阿司匹林抵抗”［1］。目前治疗主要为换用作用于不同受体的抗血小板药物，如ATP受体阻断剂氯吡格雷，但其价格昂贵，研究发现血栓心脉宁亦有抗血小板聚集作用，因此本研究拟观察血栓心脉宁是否对于阿司匹林抵抗有改善作用。

资料与方法

1 一般资料 本研究均为我院心内科慢性冠脉疾病患者，连续口服阿司匹林100mg／d 1周以上，采用比浊法测定血小板聚集率，筛选出阿司匹林抵抗及阿司匹林半抵抗者共58例，年龄（61．8±8．3）岁。阿司匹林抵抗标准：用10μmol／L二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板平均聚集率≥70%和用0．5mmol／L花生四烯酸（AA）诱导的血小板平均聚集率≥20%。阿司匹林半抵抗标准：符合阿司匹林抵抗标准之一即可。排除标准：①血小板计数＞450×109／L或＜100×109／L；②近2周内或观察期间用过氯吡格雷、华法令、普通肝素、低分子肝素以及其他非甾体类抗炎药等抗血小板及抗凝药物；③各种血液病、出血性疾病或有出血倾向者；④阿司匹林过敏、消化性溃疡、哮喘；⑤近2周内或观察期间用过其它中药制剂者。存在以上任一条件者不能进入本研究。

2 干预方法 58例阿司匹林抵抗或半抵抗患者随机分为3组，阿司匹林200mg组18例、阿司匹林100mg＋血栓心脉宁组20例及血栓心脉宁组20例。阿司匹林200mg组，男10例，女8例，年龄（65．7±7．8）岁，患者使用阿司匹林200mg／d；阿司匹林100mg＋血栓心脉宁组，男11例，女9例，年龄（64．9±8．6）岁，继续口服阿司匹林100mg／d，同时配合使用血栓心脉宁（吉林康华药业）4片／次，3次／d；血栓心脉宁组，男11例，女9例，年龄（64．9±8．6）岁，停用阿司匹林两周，之后使用血栓心脉宁4片／次，3次／d，3组各干预4周后抽血复查血小板聚集率。

3 仪器及检测方法 仪器为PACKS－4型四通道血小板聚集仪，ADP购自Sigma公司，AA购自Amresco公司。血小板聚集率测定：1∶9枸橼酸钠抗凝真空管晨起空腹采血5ml，1000×g离心5min分离富血小板血浆后，3000×g离心10min分离乏血小板血浆，分别用ADP和AA作诱导剂测定血小板聚集率。

4 统计学方法 使用SPSS 15．0软件分析，数据以均值±标准差表示，采用t检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

结 果

3 组患者两组间年龄性别比较无统计学显著差异性，阿司匹林200mg组随阿司匹林应用加倍，ADP及AA诱导的血小板聚集率较前下降，但未显示出统计学显著性差异，其中2例因胃肠道副作用退出实验；单用血栓心脉宁片干预后，ADP及AA诱导的血小板聚集率较前下降，但未显示出统计学显著性差异；阿司匹林100mg＋血栓心脉宁干预后ADP及AA诱导的血小板聚集率较干预前亦均有下降，两者均有统计学显著性差异。见附表。液在阿司匹林抵抗患者治疗时能提供更好的抗血小板作用［4－5］。动物研究［6］证实血栓心脉宁片有抗血小板作用，本研究观察到血栓心脉宁对阿司匹林抵抗患者ADP及AA诱导的血小板聚集率有降低趋势，未显示出统计学差别，但若和100mg的阿司匹林联用，可以降低阿司匹林抵抗患者ADP及AA诱导的血小板聚集率，并显示出统计学差别。血栓心脉宁抗血小板机理目前并未完全清楚，动物研究［6］证实血栓心脉宁片能降低大鼠TXA2含量，提高PGI2含量和PG I2／TXA2比值，改善PGI2／TXA2的平衡失调，推测这与抗血小板作用有关。本研究发现血栓心脉宁联合阿司匹林对阿司匹林抵抗患者有效，推测阻断血小板聚集的位点可能与阿司匹林不同，或是否为多部位阻断阿司匹林聚集，这些均需要进一步研究证实。本研究为阿司匹林抵抗患者提供新的治疗思路，但本文样本量小，仍然需要大样本观察证实。

附表 3组干预前后血小板聚集率（±s，%）

附表 3组干预前后血小板聚集率（±s，%）

注：与干预前比较＊P＜0．01；与血栓心脉宁组比较△P＜0．05；与阿司匹林200mg组比较#P＜0．05

干预前 干预后ADP（%）组 别阿司匹林200mg组 73．9±4．0 71．6±3．8血栓心脉宁组 74．1±3．6 70．7±3．9阿司匹林100mg＋血栓心脉宁组 74．6±3．7 62．5±4．3＊△#AA（%）阿司匹林200mg组 22．9±2．8 20．7±2．2血栓心脉宁组 23．5±2．5 19．8±2．4阿司匹林＋血栓心脉宁组 23．4±2．7 11．6±2．3＊△#

讨 论

阿司匹林是防治动脉血栓栓塞性疾病的常规用药，但临床观察到尽管有的患者长期服用常规剂量的阿司匹林，仍然未能防止血栓事件发生，此种现象称为阿司匹林抵抗［1］。阿司匹林抵抗的机制复杂，目前研究的可能机制与药物代谢动力学、环氧化酶COX基因变异、花生四烯酸经过脂酶非氧化途径生成异前列腺素等因素有关［2］，针对不同机制尝试采用不同治疗方法。某些患者可能因体重过大或吸收差等原因造成阿司匹林抵抗，因此需要更高的剂量阿司匹林才能达到抗血小板效果，治疗主要为适当加大阿司匹林的用量［3］，然而本实验观察的阿司匹林抵抗患者尽管阿司匹林剂量加倍，但并未显示出阿司匹林抵抗改善，这与药代动力学影响阿司匹林疗效在人群中发生率有关，因此需要筛选出这些患者，进一步察观加大阿司匹林的用量是否能改善阿司匹林抵抗。但需要注意的是阿司匹林剂量过大胃肠道副反应发生率加大，本实验两例患者因为胃肠道副反应停药。

新型血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷长期应用价格昂贵；血小板GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂替洛非班价格昂贵且无口服制剂，因此临床上使用受到限制。然而中国中药资源丰富，研究证实复方丹参滴丸或注射

［1］ Hankey GJ，Eikelboom JW．Aspirin resistance［J］．BMJ，2004，328（7438）：477－479．

［2］ Hovensm M，Snoep JD．Prevalence of persistent platelet reactivity despite use of aspirin：a systematic review［J］．Am Heart J，2007，153（2）：175－181．

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［4］ 李 江，刘文娴，马琛明，等．复方丹参滴丸在阿司匹林抵抗患者治疗中血小板聚集率的研究［J］．中国新药杂志，2009，18（15）：1424－1426．

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