星点设计–效应面法优化32.5%苯醚甲环唑·嘧菌酯 泡腾片剂配方

喻湘林，杨琛，朱锐，任璐，王宁宁，李晓刚*

(1.湖南农业大学生物安全科学技术学院，湖南 长沙 410128；2.吉首市农业局，湖南 吉首 416000)

苯醚甲环唑是新型三唑类内吸性杀菌剂，具有毒性低、化学稳定性高、杀菌谱广、持效期长等优点[1]，用于防治多种作物的真菌病害[2]。嘧菌酯是甲氧基丙烯酸甲酯类杀菌剂，与目前国内市场上使用的其他杀菌剂无交互抗性[3]，抑菌活性高，抗病谱广且对人类和环境的毒性相对较低。先正达公司开发的“阿米妙收”是32.5%苯醚甲环唑·嘧菌酯混配的悬浮剂商品，兼具保护和治疗活性，适于抗性管理和病害综合治理[4]，笔者在对其进行室内毒力测定基础上，拟将32.5%苯醚甲环唑·嘧菌酯开发成泡腾片剂(苯醚甲环唑含量为12.5%，嘧菌酯含量为20%)，用于作物真菌性病害的防治。

农药剂型配方多采用均匀设计和正交设计优化法[5]，但该2 种优化方案试验精度不够，建立的数学和统计模型预测性较差，且仅适用于线性模型拟合，当试验接近较优区域时，往往非线性关系居多而大大降低模型拟合度[6]。近年来，星点设计和效应面优化法被广泛应用于药学试验设计和优化方案中[7–10]，结果均表明，星点设计–效应面法二次响应面模型拟合度较高，预测值和实际值误差在3%以内。

笔者采用星点设计和效应面优化法，考察分散剂、崩解剂和起泡剂用量对32.5%苯醚甲环唑·嘧菌酯泡腾片剂悬浮率和崩解性的影响，比较各因素和评价指标之间的相关性，并进行方程拟合，建立数学模型，以期得到较优农药配方。

1 材料与方法

1.1 材 料

98.2%嘧菌酯原药(江阴苏利化学股份有限公司产品)，95%苯醚甲环唑原药(山东东泰农化有限公司产品)。润湿分散剂：YUS–WG5、YUS–LXC、YUS–TXC(YUS 系列助剂由竹本油脂株式会社提供)。起泡剂：酒石酸、碳酸氢钠；崩解剂：交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP；粘结剂：聚维酮K30；流动调节剂：聚乙二醇6000，均由国药集团化学试剂有限公司提供。

主要仪器有：FS–II 气流粉碎机(浙江中恒仪器仪表有限公司出品)、TP1400 实验型压片机(上海沃迪科技有限公司出品)、45 μm 标准试验筛等。

1.2 方 法

1.2.1 泡腾片剂的制备

将原药、辅料过气流粉碎机粉碎，取原药与适量润湿剂、分散剂、酸碱源等按照效应面法设计配方比例配制，过45 μm 筛混合(配方其他成分含量不变，载体补至100%)，于(54±2) ℃真空干燥箱内烘干，在相对湿度为30%以下的环境直接压制成直径为1 cm 的片剂。

1.2.2 泡腾片剂配方优化试验

前期试验表明，悬浮率和崩解性与分散剂、泡腾剂、崩解剂含量有关，故以分散剂WG5 质量分数(X1)、分散剂TXC 质量分数(X2)、崩解剂PVPP质量分数(X3)和起泡剂质量分数(X4)为影响因素，以泡腾片的悬浮率(Y1)和崩解时间(Y2)作为评价指标，采用4 因素5 水平的星点设计(表1)，对32.5%苯醚甲环唑·嘧菌酯的配方进行优化。根据预试验的结果，选定WG5 含量为总量的1.00%～6.00%，TXC含量为总量的1.00%～6.00%，崩解剂含量为总量的2.00%～6.00%，起泡剂含量为总量的35.00%～45.00%，共设计30 个试验方案。

表1 星点设计的因素和水平Table 1 Factors and levels of central composite design

1.2.3 泡腾片悬浮率的测定

泡腾片剂悬浮率按照CIPAC 规定的水分散粒剂标准[11]测量。

1.2.4 泡腾片崩解性的测定

将泡腾片投入水层厚度为5～7 cm 的水槽中，泡腾片入水即开始计时，药片完全分散时计时结束。泡腾片在7 min 内完全分散判定为合格。各配方压制5 粒泡腾片做崩解性测定，结果取其平均值。

1.3 数据分析

数据处理使用Design–Expert V8.0.6 软件。

2 结果与分析

2.1 效应面模型拟合

星点设计–效应面法试验的32.5%苯醚甲环唑·嘧菌酯泡腾片剂的悬浮率和崩解时间列于表2。

表2 效应面试验设计的泡腾片的悬浮率和崩解时间Table 2 Suspension rate and disintegration time of effervescent tablet by response surface methodology

续 表

根据表2 结果，采用Design–Expert V8.0.6 软件设计并进行分析，得到二次回归方程：

Y1=618.257 85–17.040 4X1–27.069 47X2–12.336 33X3– 26.165 8X4–1.280 4 X1X2–0.125 5X1X3+0.622 2X1X4+ 0.938 5X2X3+0.724 6X2X4+0.328 25X3X4+0.600 07 X12– 4.733 33 X22–0.836 46 X32+0.290 02 X42，(R2=0.968，P=0.000)；

Y2=1 361.535+3.706 67 X1–45.893 33 X2–68 X3– 54.726 67 X4+1.64 X1X2+0.25 X1X3–0.82 X1X4–3.25 X2X3+ 0.98 X2X4+1.025 X3X4+2.52667 X12+ 2.52667 X22+ 4.32292 X32+ 0.69167 X42，(R2=0.959 7，P=0.000)。

方差分析结果(表3、表4)表明，悬浮率和崩解时间二次效应面模型P 值均为0.000，达到极显著水平(P＜0.01)，决定系数R2分别为0.968 和0.959 7，说明模型拟合较好。

2.2 各因素及相互作用对泡腾片剂悬浮率的影响

从表3 可知，X1、X2对二次响应面模型效果极显著(P＜0.01)，X3效果显著(P＜0.05)。这一结果表明，所考察的4 个因素中，分散剂WG5、TXC，崩解剂PVPP 对悬浮性均有显著影响，而起泡剂影响不显著。随着分散剂WG5 量的增多，悬浮率明显增加，而分散剂TXC 随量增加悬浮率降低。WG5是对苯醚甲环唑有明显分散作用的分散剂，但出于节省成本考虑，WG5 量的加入适量即可。TXC 是对嘧菌酯具有一定分散作用的高分子分散剂，量过多反而易使悬浮率下降。

表3 悬浮率方差分析Table 3 Analysis of variance suspension rate

2.3 各因素及相互作用对泡腾片剂崩解时间的影响

从表4 可知，X3、X4对二次效应面模型效果极显著(P＜0.01)。这一结果表明，所考察的4 个因素中，崩解剂PVPP 和起泡剂对崩解时间均有显著影响，而分散剂WG5、TXC 影响不显著。随着PVPP和起泡剂用量的增加，片剂崩解时间明显缩短。

表4 崩解时间方差分析Table 4 Analysis of variance disintegration time

PVPP 含量为5%～8%时，润湿时间短，而PVPP含量为8%～15%时，润湿时间反而延长。考虑到泡腾片主要针对南方水稻田病害防治，如片剂在稻田水面崩解较快，则不能使农药成分有效均匀分散，因此，崩解时间不宜过短，PVPP 含量控制在5%左右时，有较长崩解时间。起泡剂酒石酸和碳酸氢钠是优良的泡腾剂，以酒石酸为泡腾酸化剂，泡腾粒度大，吸湿性较小，便于生产操作。起泡剂的含量由32.5%到37.5%即能较大程度影响崩解时间，因此，起泡剂含量不宜过高，但泡腾产生的二氧化碳是片剂运动的主要推力，二氧化碳量的多少决定片剂的扩散范围。

2.4 配方优化及验证

应用Design–Expert V8.0.6 软件分析，绘制影响较显著自变量的三维效应面(图略)，并预测出最佳条件为：分散剂WG5 质量分数4.75%、TXC 质量分数1.50%、PVPP 质量分数5.00%、起泡剂质量分数40%。预测悬浮率为86.14%，崩解时间为160 s。按照选取的最佳配方重复3 次试验，将预测值和实际值进行比较。实际值平均悬浮率为86.42%，平均崩解时间为159 s，证明所得拟合方程可以较好地描述配方中各因素与评价指标的关系。

3 结 论

应用星点设计–效应面法优化农药泡腾片剂配方，结果显示建立的数学模型拟合度较高，试验优选出的最佳配方范围内各项指标的变化较小，说明此配方稳定可靠，可用于农药剂型配方的预测和优化。分散剂WG5 和TXC 对泡腾片的悬浮性作用显著，崩解剂PVPP 具有一定作用。崩解时间主要由PVPP 和起泡剂决定。32.5%苯醚甲环唑·嘧菌酯最佳配方确定为：原药质量分数32.5%、WG5 质量分数54.75%、TXC 质量分数1.50%、PVPP 质量分数5.00%、起泡剂质量分数40%，聚乙二醇6000 质量分数4%、LXC 质量分数2%、聚维酮K30质量分数4%、载体质量分数6.25%。该配方条件下片剂实际平均悬浮率为86.42%，实际平均崩解时间为159 s。

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