曲美他嗪联合麝香保心丸治疗慢性心力衰竭疗效的系统评价

杨 柳，郭 毅

（武汉大学 a.武汉大学医院内科； b.公共卫生学院流行病学教研室，湖北 武汉 430071）

曲美他嗪联合麝香保心丸治疗慢性心力衰竭疗效的系统评价

杨 柳a，郭 毅b

（武汉大学 a.武汉大学医院内科； b.公共卫生学院流行病学教研室，湖北 武汉 430071）

目的：系统评价常规治疗基础上加用曲美他嗪联合麝香保心丸治疗慢性心功能不全的疗效。方法：系统检索Cochrane Library、ProQuest Research Library、MEDLINE、Embase、PEDro、OpenSIGLE、Na⁃tional Technical Information Service（NTIS）、ScienceDirect、CNKI、VIP、Wanfang Data、CBM，文献检索日期截止于2013年4月30日。收集常规治疗基础上加用曲美他嗪联合麝香保心丸治疗慢性心功能不全的随机对照试验（RCT），按纳入和排除标准由2名评价者独立选择试验提取资料，交叉核对并进行方法学质量评估，对纳入研究的文献采用RevMan5.2软件进行Meta评价。结果：共纳入6项研究387例患者，Meta分析4个主要结局的结果显示：左心室射血分数（LVEF）改善方面、左室舒张末期内径（LVEDD）改善方面、左室收缩末期内径（LVESD）改善方面、6 min步行距离改善方面的比较，其差异均有统计学意义。WMD（95%CI）分别为5.99（5.90，6.08）、-5.04（-5.90，-4.19）、-4.6（-8.59，-0.64）、42.73（32.48，52.97），均无不良反应。4个主要结局的倒漏斗图显示左右不对称，提示可能存在发表性偏倚。结论：现有证据显示曲美他嗪联合麝香保心丸治疗慢性心力衰竭的疗效明显，左心室射血分数、左室舒张末期内径、6 min步行距离、左室收缩末期内径的改善明显。受纳入文献质量的限制，其治疗慢性心力衰竭疗效的评价期待更多高质量的随机对照双盲研究，以进行进一步的评价。

曲美他嗪；麝香保心丸；慢性心力衰竭；系统评价

慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）是各种心脏疾病的终末阶段，其基本病因为缺血性心肌病。目前临床治疗药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、洋地黄类药物、利尿剂、β-受体阻滞剂［1］。麝香保心丸主要由麝香提取物、人参、牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片等配伍组成，其功效为芳香温通、益气强心，已广泛用于心肌缺血引起的心绞痛、胸闷及心肌梗死的治疗。药理学研究表明：苏合香、冰片有减慢心率、解除冠状动脉痉挛的作用；麝香提取物有扩张血管、强心的功效；人参有抗氧化、正性肌力、降低血脂的作用；蟾酥有强心的功效。曲美他嗪是一种新型的抗心肌缺血药物，它能够选择性地抑制线粒体酶-长链3-酮酰辅酶A硫解酶（KAT），可以部分抑制脂肪酸氧化，增进葡萄糖氧化，提高心肌细胞能量的产生，增加心肌细胞氧的利用与氧效价，改善心肌功能。目前大量的临床试验报道显示，在常规治疗的基础上加用曲美他嗪与麝香保心丸效果较好，但尚未发现有循证医学方面的证据，为进一步明确曲美他嗪联合麝香保心丸治疗慢性心力衰竭的治疗效果，笔者对纳入的文献进行系统评价，为临床上慢性心力衰竭的中西医结合治疗提供可靠的参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 文献类型 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗慢性心力衰竭的疗效随机对照试验（RCT）；无论是否隐藏或采用盲法；语种限于中英文。

1.1.2 研究对象 纳入患者的心功能分级遵循纽约心脏病协会（NYHA）关于心力衰竭的分级标准，心功能均为Ⅲ～Ⅳ级，并排除瓣膜性心脏病、外周血管疾病、2型糖尿病或其他系统严重疾病，如严重肝肾疾患、恶性肿瘤等。

1.1.3 干预措施 对照组常规给予血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β2受体阻滞剂、利尿剂、洋地黄类制剂及血管扩张剂等药物常规治疗。实验组干预措施为常规治疗基础上联用曲美他嗪与麝香保心丸，其常规治疗与对照组相同。

1.1.4 结局指标 按其临床疗效分为，显效：在治疗后患者的心功能改善在Ⅱ级以上，其静息时心室率在60～80次/min，或转复为窦性心律；有效：在治疗后患者的心功能改善在Ⅰ级以上，其静息时心室率在81～100次/min，或其基础心室律下降20%；无效：患者在经过治疗后未达到上述有效标准或进行性加重或死亡［1］；总有效率=显效率+有效率。检测左心室射血分数（LVEF），左室收缩末期内径（LVESD），左室舒张末期内径（LVEDD），6 min步行距离。

1.1.5 排除标准 ①慢性心力衰竭诊断标准未交待或以其他诊断为标准；②非治疗性的临床研究、动物试验和非原始文献；③文献试验设计不严谨，随机分期后与自身对照；④治疗组干预措施除麝香保心丸、曲美他嗪外还给予了对照组未使用的其他治疗方法；⑤进行麝香保心丸与其他中药比较；⑥纳入文献时排除已经重复发表文献以及未提供原始数据文献；⑦文献中采集样本量低于10例；⑧排除只发表了摘要而没有全文的文献。

1.2 检索策略

检索 Cochrane Library、ProQuest Research Li⁃brary、MEDLINE数据库、Embase数据库、PEDro数据库、OpenSIGLE数据库、ScienceDirect数据库、National Technical Information Service（NTIS）数据库、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（Wanfang Data）和中国生物医学文献数据库（CBM）等。筛选中、英文文献及其参考文献，文献检索日期截止于2013年4月30日。中文检索词为：“麝香保心丸”、“曲美他嗪”、“慢性心力衰竭”、“随机”、“随机对照试验”；英 文 检 索 式 ：“Shexiangbaoxin Pill”，“Trimetazi⁃dine”，“Chronic Heart Failure”，“Random Con⁃trolled Trials”，“Random”，“RCT”，并同时检索近年国内外慢性心力衰竭学术会议论文集。

1.3 资料提取

由2名评价员独立评价和提取资料，应用事先设计的表格从原始文献中提取资料，如遇到分歧，通过讨论解决。资料提取包括基线情况，干预措施的特点（治疗组以及对照组的给药剂量、给药频率、疗程等），疗效评价指标等。

1.4 质量评价

由3名独立的研究人员根据采用Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法对纳入的RCT进行评估，评估的方法学标准与领域如下：①随机分配方案的产生；②隐蔽分组；③是否采用盲法（对患者、医生及研究结果评价者实施盲法）；④失访或退出的报道（包括失访人数和原因），是否采用意向性分析（ITT）；⑤选择性结果的报道。完全满足以上5条质量标准，发生各种偏倚的可能性最小，为A级；部分满足以上质量标准者，发生各种偏倚的可能性为中度，为B级；完全不满足以上质量标准者，发生各种偏倚的可能性为高度，为C级。

1.5 统计分析

采用Cochrane Central Register of Controlled Trials提供的Revman 5.2软件进行统计分析（Meta分析），计数资料采用相对危险度（Risk Ratio，RR）为疗效分析统计量；计量资料采用均数差（Mean Difference，MD）表达。各效应量均以95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当各研究间有统计学同质性（P＞0.1，I2＜50%）时，采用固定效应模型对各研究进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%），分析其异质性来源，可再进行亚组分析，若两组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行分析。采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。异质性多源于低质量研究，可进行敏感性分析。如两组间异质性过大或无法找寻数据来源时，采用描述性分析。

2 结果

2.1 研究的一般情况与质量评价

经过既定的中心检索词和检索词，采用Co⁃chrane Central Register of Controlled Controlled Tri⁃als（CENTRAL）、MEDLINE、ScienceDirect、NTIS、CNKI、VIP、Wanfang Data和CBM等数据，初步检出相关文献142篇，排除综述和叙述性研究，再次检索出60篇，查阅检索的60篇文献全文，详细阅读后，排除采用非随机对照试验的16篇文献，排除不符纳入标准的38篇文献，最终纳入研究的仅有6篇文献，结果显示纳入文献呈较好的试验组与对照组可比性，符合研究要求。6项研究均对干预前的年龄、性别、病情程度及分级等因素进行了基线一致性分析；6项研究均有随机字样，所有研究均未提及是否采用分配隐藏和是否采用分配盲法。6项研究均无失访与退出报道。纳入文献的一般情况见表1，文献筛选流程图见图1。

表1 纳入研究的基本情况及方法学质量评价具体结果表

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的偏倚风险评价

偏倚风险评价见图2、图3，根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评价方法，在纳入的6项研究中，6项研究均使用随机分组，虽未在原文中提供具体随机方法，但在相同作者早期研究中研究者清楚地描述使用了随机序列，故认为6项研究随机方案明确；6项研究对隐蔽分组描述不清楚；6项研究对资料收集和分析人员是否实施盲法描述不清楚。6项研究均报道了完整的数据结果，6项研究对选择性结局报道的描述清楚。就每项研究而言，6项研究为中偏倚风险。

图2 偏倚风险图：作者对所有纳入研究产生偏倚风险的项目所占百分比的判断

2.3 结局指标

2.3.1 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对左心室射血分数的影响 纳入的6篇文献均报道了曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对左心室射血分数的影响，因各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析。结果显示曲美他嗪联合麝香保心丸组临床疗效与对照组比较，其差异有统计学意义，WMD=5.99，95%CI（5.90，6.08）（见图 4），漏斗图不对称（见图5），提示有发表偏倚，可能与阴性结果未发表有关。敏感性分析发现分别剔除6项研究，合并剩余研究效应量仍具有统计学意义。曲美他嗪联合麝香保心丸组临床疗效优于对照组P ＜ 0.05（见图4）。

2.3.2 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗左室舒张末期内径的影响 纳入的6篇文献均报道了曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对左室舒张末期内径（mm）影响，因各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析。结果显示曲美他嗪联合麝香保心丸组临床疗效与对照组比较，其差异有统计学意义，WMD=－5.04，95%CI（－5.90，－4.19）（见图6），漏斗图不对称（见图7），提示有发表偏倚，可能与阴性结果未发表有关。敏感性分析发现分别剔除6项研究，合并剩余研究效应量仍具有统计学意义。曲美他嗪联合麝香保心丸组临床疗效优于对照组，P＜0.05（见图6）。

图4 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对左心室射血分数的影响

图5 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对左心室射血分数影响的漏斗图

2.3.3 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对6 min步行距离的影响 纳入的4篇文献报道了曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对6 min步行距离影响，因各研究间存在同质性，采用固定效应模型进行分析。结果显示曲美他嗪联合麝香保心丸组临床疗效与对照组比较，其差异有统计学意义，WMD=42.73，95%CI（32.48，52.97）（见图 8），漏斗图不对称（见图9），提示有发表偏倚，可能与阴性结果未发表有关。敏感性分析发现分别剔除4项研究，合并剩余研究效应量仍具有统计学意义。曲美他嗪联合麝香保心丸组临床疗效优于对照组，P ＜0.05（见图8）。

图6 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对左室舒张末期内径（LVEDD/mm）的影响

图7 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对左室舒张末期内径（LVEDD/mm）影响的漏斗图

图8 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对6 min步行距离的影响

图9 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对6 min步行距离的影响的漏斗图

2.3.4 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对左室收缩末期内径的影响 纳入的2篇文献报道了曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对左室收缩末期内径的影响，因各研究间存在同质性，采用固定效应模型进行分析。结果显示曲美他嗪联合麝香保心丸组临床疗效与对照组比较，其差异有统计学意义，WMD=－4.6，95%CI（－8.59，－0.64）（见图10），因研究数量有限，未能进行漏斗图分析，曲美他嗪联合麝香保心丸组临床疗效优于对照组，P ＜ 0.05（见图10）。

图10 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对左室收缩末期内径（LVESD）的影响

3 讨论

3.1 纳入研究的偏倚风险来源

由于纳入研究的文献质量普遍较低，对本次Meta分析的结论具有一定影响。主要原因有：①多数研究的样本数量有限；②多数研究随机方法不明确，随机分配是否隐藏不详；③纳入的研究是否采用盲法不明确。此外，存在发表偏倚的可能性较大，其原因可能是研究者往往追求阳性结果所致。因此，今后的临床研究应该注意明确随机分配序列产生的原则和方法，并严格执行，以尽量提高样本的含量和文献的质量。

3.2 敏感性分析结果讨论

在4项结果中，敏感性分析发现4项结局指标的Meta分析剔除任何一篇文献后，合并效应量并不改变分析结果，均有统计学意义，说明4项结局指标的Meta分析结果稳定。

3.3 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗慢性心力衰竭的治疗效果

近年来认识到心肌细胞能量代谢失调是慢性心力衰竭的病理生理机制之一，因此学者们提出了通过干预心肌能量代谢环节，完善线粒体能量代谢来治疗慢性心力衰竭［1］。曲美他嗪为长链3-酮酰辅酶A硫解酶（KAT）抑制剂，可以选择性抑制脂肪酸氧化的线粒体酶-长链3-酮酰辅酶A硫解酶（KAT），能部分抑制脂肪酸氧化、增加葡萄糖氧化，以提高心肌细胞能量的产生、增加心肌细胞对氧的利用与氧效价，从而改善心脏功能［2］。也有学者认为，曲美他嗪还能减少自由基及内皮素-1的释放，保护内皮功能，减少心肌细胞的损伤以及减轻细胞内钠和钙的堆积，保护心脏的舒张和收缩功能［3］。麝香保心丸是具有促进缺血心肌血管新生作用的中成药，除了用于对冠心病、心绞痛的急救及保护血管、抑制动脉粥样硬化外，还有减小心肌梗死面积、预防心脏心室重构等作用，能减少自由基和内皮素的释放、保护内皮功能、延缓心室重构过程，进一步改善心功能。

本研究遵循Cochrane系统评价原则，采用Meta分析对曲美他嗪联合麝香保心丸治疗慢性心力衰竭的临床随机对照试验的疗效进行分析。结果显示，曲美他嗪联合麝香保心丸组治疗慢性心力衰竭对左心室射血分数改善方面、左室舒张末期内径改善方面、左室收缩末期内径改善方面、6 min步行距离改善方面均优于常规治疗组。

慢性心力衰竭发病率高，是各类心脏病的严重转归阶段，有报道称慢性心力衰竭的5年生存率与恶性肿瘤相一致。可见慢性心力衰竭的临床治疗至关重要。曲美他嗪具有较强抗心绞痛作用，虽然起效时间较硝酸甘油慢，但是发挥药效的时间较长［8］。现代药理学认为麝香保心丸具有改善心肌缺血、改善心脏代谢、增强心肌收缩和扩张冠状动脉的作用。本研究通过Meta分析认识曲美他嗪联合麝香保心丸治疗慢性心力衰竭的临床效果，提高检验效能。Meta分析能够系统全面客观地合并多个样本，增加统计学效应［9］。本研究的Meta分析结果显示曲美他嗪联合麝香保心丸可以改善LVEF、LVEDD、6 min步行距离。对于LVESD，只有两篇文献提示曲美他嗪联合麝香保心丸可以改善LVESD水平的作用。本研究纳入的文献为国内文献，而且研究报道的样本量较小，随访时间较短，因此样本量不充分，缺乏大样本、多中心的随机试验。文献中对于分组只写到随机二字，大多数未对样本分配的具体方法进行详细的阐述，因此倒漏斗图分析可见左右不对称，说明纳入文献存在偏倚。今后的研究应严格按照询证医学的研究方法，扩大样本量［10-11］。Meta分析收纳相对质量高的文献，对曲美他嗪联合麝香保心丸治疗慢性心力衰竭的临床效果进行更为精确的研究，更好地指导临床用药。

综上所述，曲美他嗪联合麝香保心丸治疗慢性心力衰竭的临床疗效较单用常规治疗的疗效显著，无明显不良反应。由于本系统评价纳入的临床研究的RCT文献数量及样本量均较小，且总体质量等级较低，使结论的论证强度受到一定程度的限制，因此，需要进一步开展严格设计的随机对照试验，特别是需要大样本、多中心、长期的临床随机对照试验来验证其疗效与安全性，以获取证据，更好地指导临床实践。

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A Systemic Evaluation on Trimetazidine Combined with Shexiang Baoxin Pill on Chronic Heart Failure

YANG Liua，GUO Yib
（a.Hospital of Wuhan University；b.School of Public Health，Wuhan University，Wuhan 430071，Hubei，China）

Objective：To review the therapeutical effect of trimetazidine and shexiang baoxin pill on chronic heart failure.Methods：The literature of randomized and controlled trialls（RCT）about treatment of chronic heart failure with trimetazidine and shexiang baoxin pill were retrieved from Cochrane Library，ProQuest Research Library，MEDLINE，Embase，PEDro，OpenSIGLE，NTIS，ScienceDirect，CNKI，VIP，Wanfang Data and CBM（by Apr 30，2013），and then 2 reviewers inde⁃pendently chose RCT，extracted materials，checked crossly and gave methodological quality evalua⁃tion.Meta analysis was conducted by using Revman 5.2 software.Results：A total of 6 trials and 387 patients were discovered.Meta analysis showed that at the end of the study，compared with routine remedy alone，the remedy of trimetazidine and shexiang baoxin pill on chronic heart failure obtained abvious amelioration on left ventricular ejection fraction（LVEF），left ventricular end diastolic diam⁃eter（LVEDD），left ventricular end shrink diameter（LVESD）and the walking distance of 6 min⁃utes，WMD（95%CI）：5.99（5.90 to 6.08），-5.04（-5.90 to-4.19），-4.6（-8.59 to-0.64），42.73（32.48 to 52.97）.There were not obvious adverse reactions.Conclusion：The existing evidence shows that the therapy of trimetazidine and shexiang baoxin pill is effective to chronic heart failure and can ameliorate left ventricular ejection fraction（LVEF），left ventricular end diastolic diameter（LVEDD），left ventricular end shrink diameter（LVESD）and the walking distance of 6 minutes.As the limitation of the quality of enclosed literature，the review on the curative effect of chronic heart failure expects more randomized controlled double-blind trials with high quality.

trimetazidine；shexiang baoxin pill；chronic heart failure；systemic evaluation

R259；R541

：A

：1673-0143（2013）06-0079-07

（责任编辑：陈 旷）

2013－11－20

杨 柳（1976—），女，主治医师，博士生，研究方向：心血管内科。