四维原料药纯化提取仪的基本构成和控制策略

赵武新 王立刚

（1.聊城万合工业制造有限公司，山东 聊城 252022；2.北京广利核系统工程有限公司，北京 100094）

0 引言

四维原料药纯化提取仪将高效液相分析色谱技术（HPLC）应用于原料药的制备和纯化，是在常规的动态轴向压缩柱（DAC）、连续制备色谱（CPC）、模拟移动床（SMB）、连续进样色谱系统（MCS）和干法进样的基础上，进行集成和优化设计而产生的适用于工厂化生产应用的多功能纯化提取系统。同时，该设备能够在连续制备、连续进样制备、模拟移动床和干法进样4种基本功能之间自由切换。

相对于单一的工作模式，四维原料药纯化提取仪更符合工业化和半工业化生产的要求。其工作效率更高，更节省试剂，更适合多种药品原料的交替生产制备与最终的纯化。

高效液相色谱法（HPLC）作为一种化学分析方法已被广泛应用于各个领域，成为常规分析技术之一，有的已被列入药典。HPLC在分离纯化技术中的应用是近十几年来才得到较大的发展。与传统的分离纯化方法相比，它的快速、高效以及自动化的操作引起了制药业的关注。为此，HPLC正成为药物分离纯化技术中的发展主流。

药物关系到人类的健康，药品在使用前需要进行各种试验。许多药品由于受到纯度的影响，药效不能充分发挥，甚至产生毒副作用。外消旋体药物是典型的例子之一。它由左旋和右旋2种光学异构体组成，不同的异构体药理与疗效完全不同。以往由于分离纯化能力的限制，市场上常以混合物即外消旋体出售。美国FDA和西方许多国家都已经作出了禁止外消旋体药物在市场上销售的决定，必须把它分离成单一的左旋体或右旋体才能作为产品上市。所以，药物产品对分离纯化提出了更高的要求。

目前，液相色谱是分离纯化领域中处理多组分复杂体系的最有效方法。HPLC方法又是分离纯化药物的最佳选择。

化学分析中应用的高效液相色谱法是间歇式进样，其特征是样品进入色谱系统后，必须完全流出色谱柱才能进行下一次的分离。通常分析色谱要求使用的样品尽量少，而制备色谱则要求分离纯化的样品尽量多。所以，色谱仪器制造行业开始研究连续进样的HPLC系统，以适应提高产率、缩短生产周期的工业化要求。

近几年，美国Varian公司和法国Novasep公司生产的常规的间歇进样常规制备色谱进入中国市场，随后便出现了Novasep公司的hcoSep系列的模拟移动床装置，该装置能连续进样，适合分离外消旋体药物。

随着西方国家的制造业东移，我国的药品制造行业也迅速发展。同时，我国是中草药发源地，具有丰富的药材和其他天然资源，大规模的工业化HPLC的研究开发对我国中草药和稀有天然资源的开发利用，尤其是制药业将会发挥出更大作用。

四维原料药纯化提取仪就是为了满足大规模、多样化的分离纯化的迫切要求而进行的创新型开发成果。

1 四维原料药纯化提取仪的基本构成

从分析型HPLC到制备型HPLC，从线性色谱到非线性色谱，从实验室到中试，再到小规模的工业生产，对制备仪器的要求是：操作灵活，可以在多种分离方法和制备模式之间自由选择与转化，纯度高，速度快，成本低廉。

四维原料药纯化提取仪的设计基础是内储能式恒压制备柱。

常规的动态轴向压缩柱（DAC）是采用液压油缸加压的方式，自动补给型气动油泵为油缸加压以保证油缸的压力恒定。通常1支色谱柱配备1套气动液压系统，同时要求具备1套设定压力的不间断的气源系统。

内储能式恒压制备柱可以多支色谱柱共用1套装柱系统，装柱时的压强在经过柱内平衡以后被保持在色谱柱内部，能够实现色谱柱与装柱系统的分离和自由移动，并且可以根据工艺要求，在同样规格的多支色谱柱内装填不同压力、不同性质的填料，其中包括装填样品与硅胶的混合柱，以实现干法进样。

1套四维原料药纯化提取仪的基本构成为：4至6支内储能式恒压制备柱、4台高压恒流输液泵、2套带有光纤传导流通池的UV检测器（特殊情况使用RI检测器）、4种不同模式的转换与控制阀系统、馏分（或组分）收集系统、仪器支撑与屏幕操作系统和色谱工作站系统。

2 设备控制与模式切换

四维原料药纯化提取仪的主要特点就是同时具备了常规的动态轴向压缩柱（DAC）、连续制备色谱（CPC）、模拟移动床（SMB）、连续进样色谱系统（MCS）和干法进样多种工艺功能，并且可以在连续制备、连续进样制备、模拟移动床和干法进样4种基本功能之间自由切换。

图1为基本控制结构图。转换阀14、阀16、阀18、阀20切断柱后管路与UV检测器连接，将柱后液体分为提取液和提余液，分别注入A组分和B组分，即实现了4区模拟移动床的工作模式，如图2所示。

从图2可以看出，同样的在基本控制结构上，转换阀9、阀14、阀10、阀16、阀11、阀18、阀12、阀20建立柱后管路与UV检测器连接，同时切断各柱柱后与下一支色谱柱柱前的连接，将经过检测的柱后液体分为不同的馏分，分别导入馏分1至馏分n接口，阀1、阀2、阀3、阀4适时转换，则进入连续进样的工作模式，如图3所示。

从图3可以看出，通过改变一组电控阀的工作位置，可以很容易地从一种工作模式切换到另外一种工作模式。因此，进入连续制备色谱模式，如图4所示，只需要使阀9、阀10、阀11、阀12动作，切断柱后溶液和A组分、B组分之间的管路。使阀14、阀18动作，切断其与检测器的连接，让恒压柱A的柱后液直接进入恒压柱B，让恒压柱C的柱后液直接进入恒压柱D。经过A、B 2支恒压柱的液体进入UV1检测器的外接流通池以后，再进入馏分收集系统。而经过C、D 2支恒压柱的液体流经UV2检测器的外接流通池以后，进入馏分收集系统。

与连续色谱工作模式相似，干法进样工作模式如图5所示，同样是恒压柱A的柱后液直接进入恒压柱B，恒压柱C的柱后液直接进入恒压柱D。经过A、B 2支恒压柱的液体进入UV1检测器的外接流通池以后，进入馏分收集系统。而经过C、D 2支恒压柱的液体流经UV2检测器的外接流通池以后，进入馏分收集系统。

最大的不同是，干法进样工作模式不需要连接样品管路（液态样品管路），直接通过阀1和阀3进行转换。因为，样品已经同填料一起被装入到样品柱中，样品柱中与填料颗粒均匀地混合在一起的样品被流动相带入其后边的恒压柱中进行分离纯化，然后进入流通池。

3 控制的实现

四维原料药纯化提取仪有4种操作模式切换，而且在做新药物提纯时需要不断地摸索进样的多少、流动相的流速大小、梯度的比例、馏分收集的判断等方法。在此系统中，采用可靠性较高的S7-200控制器作为主机，人机操作接口采用触摸屏，可以提高系统的操作灵活性、设备运行的可靠性。

四维原料药纯化提取仪控制系统采用Modbus RTU通信协议，如图6所示。

S7-200作为主机，1块触摸屏、4台变频器、2台UV检测器作为从机进行通信，阀的控制及阀的开关位置检测用DI/DO模块来实现，主机与从机之间采用RS485串行连接。

4 结语

四维原料药纯化提取仪是一项针对药物纯化方面的具有技术革新意义的设备，其设备操作简单，产品生产效率高，对于合成或植物提取原料药物的研究人员和希望将实验室成果转换为工厂生产的药学科技人员来说，无疑是一件得心应手的设备。四维原料药纯化提取仪的应用将拓宽原料药纯化的渠道，提高目标产品的纯度和产率。（兴业杯参赛论文）